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Usage Unique : Un secteur toujours très innovant

Usage Unique : Un secteur toujours très innovant

SYSTÈME PILOTE DE FILTRATION TANGENTIELLE PALL ALLEGRO.

© © Pall

Les équipements à usage unique gagnent progressivement l'ensemble du process biopharmaceutique. Très à l'écoute de ces nouveaux besoins, les fabricants sortent plusieurs nouveaux produits par an.

De plus en plus fréquentes aux côtés des équipements en inox, les technologies à usage unique ont gagné en quelques années leurs lettres de noblesse au sein des process biopharmaceutiques. Elles sont plébiscitées pour leur flexibilité et le fait qu'elles épargnent les coûts liés à la validation nettoyage, tout en supprimant tout risque de contamination croisée. « Jusqu'à ces cinq dernières années, ces technologies étaient principalement utilisées sur les étapes moins critiques du procédé, comme la préparation des tampons, des milieux de culture ou le stockage. Maintenant qu'elles sont parfaitement maîtrisées, on constate que les clients cherchent aussi à les intégrer dans les étapes plus critiques, en fin de process, lors de la formulation ou du remplissage », analyse Katell Mignot, responsable marketing FMT (Fluid management technologies) chez Sartorius-Stedim Biotech à Aubagne, qui, comme de nombreux autres fabricants, reste très à l'écoute des besoins formulés par ses clients.

Et de fait, on constate rapidement que ces derniers sont de plus en plus pointus. Par exemple, chez Transgène, société située à Illkirch Graffenstaden, les procédés de production précliniques des vaccins, entièrement stériles, sont quasiment exclusivement composés d'équipements à usage unique : flexibles, connecteurs, filtres clarifiants, supports de culture cellulaire et de plus en plus poches... « Nous sommes proches des 90 % d'équipements à usage unique, mais malheureusement, le 100 % n'est pas encore possible, indique Patrick Mahieux, directeur des opérations industrielles et pharmaceutiques de Transgène. Dans notre cas, la filtration tangentielle en usage unique manque encore, ce qui nous oblige à réaliser une validation nettoyage et ne nous permet pas de dire que 100 % de notre process est en usage unique ». Même constat pour le Généthon, laboratoire de production appartenant à l'AFM (Association française contre les myopathies), qui fabrique des vecteurs viraux de deux qualités (préclinique et BPF). Là aussi, le process est presque à 100 % en usage unique - à savoir les bioréacteurs, les conteneurs, les flexibles, la connectique... - « à l'exception de la chromatographie », comme l'explique Frédéric Barnay-Toutain, responsable de production de vecteurs précliniques et BPF au Généthon. Il poursuit : « Nous sommes cependant en phase de réflexion avec un fournisseur de technologies de chromatographie et de filtration qui a développé une technologie avec tubing jetable pour ce type d'application ». Enfin, la société Vivalis a, pour sa part, choisi de réaliser sa production d'anticorps monoclonaux quasiment à 100 % en usage unique. Pour la manipulation des virus, qui en revanche requiert une stérilité totale et parfaite, le choix, fait en 2008, s'est porté sur un process hybride, constitué à la fois d'équipements inox et à usage unique, à l'instar des manifolds et des systèmes de transfert et de filtration. « L'emplacement de ces derniers a été déterminé selon une évaluation des risques, portant notamment sur la rupture de la stérilité », précise Stephen Brown, CTO chez Vivalis. Parmi les limites au recours total aux équipements à usage unique, la société identifie en effet « la complexité en termes d'évaluation et d'implémentation de la technologie, ses coûts, le risque de fragilisation des connecteurs et poches lors de la congélation, la fiabilité de mesure des sondes à usage unique et enfin, la fragilité des systèmes, en particulier pour les très gros volumes », cite celui qui est par ailleurs investi dans un groupe de travail sur les équipements à usage unique de la PDA (parenteral drug association), qui planche sur la création d'un rapport technique afin de promouvoir leur utilisation dans l'industrie pharmaceutique et dans un cadre réglementaire.

Face à ces nouvelles demandes, les innovations foisonnent. Il n'est pas rare que les fabricants de technologies à usage unique lancent sur le marché quatre, cinq nouveaux produits et services par an. Et ce n'est pas une coïncidence non plus si ces nouveautés vont exactement dans le sens des besoins exprimés. Ainsi, le groupe Merck-Millipore dit aujourd'hui se concentrer « sur les étapes critiques qui n'ont pas encore d'alternative en usage unique, sur les opérations comme l'ultrafiltration et la diafiltration, sur la chromatographie ou le remplissage final ». Ses solutions Mobius FlexReady sont par exemple prêtes à être intégrées dans un procédé de clarification, de préparation de milieux de culture ou de tampons, de filtration à flux tangentiel (TFF) ou de filtration pour l'élimination des virus. Chez Sartorius-Stedim, « le grand axe de développement concerne les solutions intégrées, telle la gamme FlexAct, permettant de prendre en compte toutes les étapes du process et de les monitorer. Pour cela, nous proposons des sondes de pH et de pression à usage unique et sommes en train de développer une sonde de conductivité », détaille Katell Mignot. L'entreprise a également lancé sur le marché en début d'année le déconnecteur aseptique, le Clipster, et pour sécuriser la congélation, la gamme Celsius FFT, composée d'une poche et d'une coque, permettant de supprimer les risques de casse des connecteurs et de fuites des poches, même à très basses températures. « Parmi les nouveaux challenges que nous nous sommes également fixés, nous travaillons au développement de tests d'intégrité. Nous réalisons déjà ces tests chez nous, sur des produits unitaires. L'étape suivante sera de les réaliser directement chez les clients, sur montage complet. En effet, plus les équipements à usage unique seront installés sur des étapes critiques et clés du process, plus ces tests se révèleront primordiaux », conclut Katell Mignot. De son côté, outre les déconnecteurs stériles Kleenpak, commercialisés depuis quelques mois, Pall s'attaque à la filtration tangentielle à usage unique, au travers de son système pilote Pall Allegro TFF. Avec une surface de séparation de 0,5 à 2 m2 (soit pour les lots jusqu'à 200 litres), ce système automatisé offre un cheminement liquide entièrement à usage unique (tubing, vannes, capteurs de pression, température, débitmètres) relié à une plateforme d'acquisition des données du process. En parallèle, l'entreprise cherche en permanence à étendre sa gamme, « tout en gardant les mêmes matériaux, afin d'offrir la possibilité à nos clients d'aller du développement clinique à la commercialisation du produit sans refaire les tests de stabilité », indique Marie-Pierre Travers, spécialiste systèmes à usage unique France, chez Pall.

En effet, la question des matières plastiques est centrale dans l'utilisation des équipements à usage unique et conditionne bien souvent l'acquisition ou non d'une innovation. Les bioconteneurs sont constitués de films plastiques, pour certains multicouches, pour d'autres monocouches. S'ils apportent la résistance mécanique, ils présentent aussi deux inconvénients potentiels : ils peuvent générer de très faibles taux de relargables et ne sont pas 100 % imperméables. Ainsi, les échanges gazeux avec l'extérieur (propriétés barrières du film) peuvent avoir un impact sur la stabilité de la solution en raison d'une oxydation possible et d'une modification du pH due à la présence de gaz carbonique. De fait, le film plastique idéal devra être un compromis entre une bonne résistance, un minimum de relargables et la plus grande imperméabilité possible. Compte-tenu de ces caractéristiques, l'utilisation des équipements à usage unique requiert aussi des études précises, à inscrire dans le dossier d'AMM, et tout changement de matériau entraîne obligatoirement de nouveaux tests. Les laboratoires tentent alors d'éviter au maximum un changement de matériau pour les produits déjà en développement, à moins que le gain soit considérable. Tout dépendra aussi de la fonction de l'équipement, de l'étape dans le procédé de production et de la durée de son utilisation. On peut ainsi différencier un temps de contact de quelques heures à plusieurs semaines pour des produits stockés dans des bioconteneurs et des temps de contact de quelques minutes pour les tubes et connecteurs. « C'est pourquoi, face à ces questions, nous proposons un service pour aider les clients dans la réalisation de ces tests de détermination des relargables et extractibles. Cela devient d'autant plus important aux étapes finales du process, lorsque ces données sont inscrites dans le dossier réglementaire », souligne Hélène Pora, vice-president single-used systems chez Pall Life Sciences. Tout en gardant cette problématique bien à l'esprit, la plupart des laboratoires se disent malgré tout être en permanence à l'affût de nouveaux produits. Les optimisations sont donc loin d'être terminées.

De là à passer au 100 % d'équipements à usage unique ? Pas si sûr. Pour certains, la réponse est un oui franc et massif. Pour d'autres, elle serait plus nuancée et se situe davantage entre le 0 et le 100 %. « Nous nous plaçons plutôt dans une approche pragmatique, avec évaluation des risques : ce produit à usage unique est-il capable de faire parfaitement le travail, sans aucun risque sur le process ? », se demande Stephen Brown de Vivalis. Côté fabricants, personne n'est aujourd'hui en mesure de fournir du 100 % uniquement avec ses propres produits. La question est aussi de savoir si ce choix serait judicieux. En effet, aucun client ne se dit aujourd'hui prêt à se lier avec un fournisseur unique, ce qui serait beaucoup trop risqué. Mais pour certains, un élargissement de la gamme chez chaque fabricant serait un plus, afin de faire jouer davantage de concurrence.

 

Face à la demande, les innovations foisonnent.

Entre 0 et 100 %, la part de l'usage unique dans le process reste variable.

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