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Une refonte du système nécessaire

ROLAND OLLIVIER, consultant senior, responsable scientifique et réglementaire chez Aktehom

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Une refonte du système nécessaire

ROLAND OLLIVIER, consultant senior, responsable scientifique et réglementaire chez Aktehom

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LA DIRECTIVE EUROPÉENNE 2010/84, ENTRÉE EN VIGUEUR EN JUILLET 2012, VIENT RENFORCER LA LÉGISLATION EN MATIÈRE DE PHARMACOVIGILANCE. CETTE DIRECTIVE S'EST TRADUITE EN FRANCE PAR UN NOUVEAU DÉCRET D'APPLICATION (N°2012-1244 PARU DANS LE JO DU 9 NOVEMBRE 2012) QUI REDÉFINIT LES MODALITÉS DE LA PHARMACOVIGILANCE, SON CHAMP D'APPLICATION AINSI QUE LE RÔLE ET LES RESPONSABILITÉS DES DIFFÉRENTS ACTEURS DANS LE PROCESSUS.

La refonte du système de pharmacovigilance a été justifiée par l'inadaptation des méthodes et des outils du système en place au regard des bénéfices/risques pour le patient. Les laboratoires pharmaceutiques voient leurs obligations fortement accrues et doivent démontrer l'efficacité et la sécurité de leur médicament tout au long du cycle de vie du produit. C'est dans une démarche rigoureuse d'évaluation des risques basée sur l'analyse des données scientifiques disponibles qu'il est possible de statuer sur le réel apport thérapeutique du médicament. De manière à pouvoir répondre à ces exigences, il est nécessaire de disposer d'une base de connaissances solide et actualisée sur le produit et son domaine d'application.

Analyse des effets secondaires et contrôle d'efficacité

 

L'article L. 5121-22 du Code de la santé publique mis à jour en application du décret redéfinit la pharmacovigilance comme « la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque d'effets indésirables résultant de l'utilisation des médicaments ». Elle ne se limite donc plus à la seule analyse des effets secondaires survenus lors de l'administration au patient mais intègre également un contrôle de son efficacité. Lors de la mise sur le marché du nouveau médicament, un plan de gestion des risques (PGR) est requis et est établi principalement en fonction des résultats et observations des essais cliniques. Il intègre également des risques potentiels provenant de l'interprétation des études de pharmacologie et de toxicologie précliniques. A ce stade, le PGR présente cependant des lacunes car il ne permet pas de prendre en compte l'intégralité des risques. En effet, les études cliniques sont réalisées sur un nombre de patients restreint dont les critères d'inclusion ne permettent pas une représentativité réelle de la population susceptible d'être traitée. De même, les modèles animaux utilisés pour évaluer le futur médicament ne sont pas suffisamment prédictifs de la survenue d'effets indésirables chez l'homme ou des défauts d'efficacité pour une catégorie spécifique de patients. Ceci est particulièrement vrai pour les molécules issues des biotechnologies pour lesquelles les modèles ne sont pas toujours fiables (ie : immunogénicité). Dorénavant, après la mise sur le marché du nouveau médicament, le PGR doit être revu de façon régulière pour prendre en compte les nouveaux risques identifiés et permettre une réévaluation par les instances de tutelle pour juger du réel apport thérapeutique du produit. De la même façon, les rapports actualisés de sécurité (PSUR) émis périodiquement, doivent être recentrés sur le rapport bénéfice/risque du médicament.

Suite à la survenue d'un effet inattendu, il est nécessaire d'en identifier l'origine car il n'est pas obligatoirement lié au produit ni à son utilisation. Les investigations doivent permettre de distinguer si cet effet est lié au médicament lui-même ou s'il est dû à un surdosage, un abus, une erreur de prescription, un mésusage ou une sensibilité particulière d'une catégorie de patients. Dans le cas où l'événement indésirable peut être imputé au produit, la recherche des causes potentielles ne pourra se faire que si le laboratoire dispose à date de toutes les informations sur le produit ou sur le lot suspecté. Le nouveau décret stipule qu'il est de la responsabilité du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de s'assurer de la mise à jour de toutes les informations sur le médicament sur une base des connaissances scientifiques actualisées. Ceci implique pour le laboratoire la mise en place d'un système de management de la connaissance « Knowledge Management » en vue de centraliser toutes les données nécessaires aux investigations. L'efficacité de ce système sera conditionnée par une implication forte de tous les services de l'entreprise dans la remontée des informations en temps réel pour leur exploitation par la cellule en charge de la pharmacovigilance. Si la cause assignable est directement attribuable à la qualité du produit ou une malfaçon, les données scientifiques nécessaires à l'analyse seront apportées, entre autres, par les revues annuelles (PQR) et le suivi des indicateurs qualité. Il est également possible que l'effet indésirable ou le défaut d'efficacité soient dus à la substance active elle-même. Par exemple, pour les molécules issues des biotechnologies, du fait même de la variabilité intrinsèque du matériel biologique utilisé pour la fabrication, les contrôles réalisés sur le produit, ne permettent pas toujours de détecter la présence d'une isoforme spécifique présentant un risque immunogène. Dans ce cas, à l'issue de l'investigation, l'entreprise pourrait décider d'intégrer de nouvelles analyses ou de modifier les spécifications du produit lors de la libération. La survenue d'une observation inattendue est possible pour les produits innovants pour lesquels la caractérisation du produit se base sur l'état de la connaissance issue du développement et des essais cliniques. La liste des caractéristiques de la molécule, formalisée dans le QTPP (Quality Target Product Profile) peut s'avérer trop restreinte. Les éléments de pharmacovigilance deviennent alors une source d'informations utiles pour identifier des attributs qualité non pris en compte lors de la description initiale du produit. A la demande des instances de tutelle, des études cliniques post-autorisation doivent alors être menées pour caractériser et quantifier le risque et modifier si nécessaire le périmètre d'application thérapeutique du produit pour garantir son efficacité et sa sécurité. En intégrant la mise sous contrôle des risques sur la base de la connaissance scientifique acquise tout au long du cycle de vie du médicament, la pharmacovigilance, outil clé pour l'amélioration continue, répond à l'évolution du système qualité pharmaceutique tel que défini dans l'ICHQ10. Le renforcement du dispositif permet non seulement une appréciation de l'intérêt réel du médicament par des réévaluations périodiques du rapport bénéfice/risque mais également la mise en place d'un processus efficace de traitement et d'analyse des informations en responsabilisant les industriels sur les conditions de dispense du produit.

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