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Une protéine-frein à la migration des cellules

Audrey Fréel

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Les équipes de recherche ayant participé aux travaux de recherche :

- Laboratoire d'enzymologie et de biologie structurale de Gif-sur-Yvette (CNRS)

- Institut de recherche en technologies et sciences pour le vivant (IRTSV)

- Laboratoire de physiologie cellulaire et végétale de Grenoble (CNRS, CEA, INRA, université Joseph Fournier)

- Institut de chimie biophysique de la Hannover Medical School (Allemagne)

- Institut de biotechnologie moléculaire de Vienne (Autriche)

- Institut de biologie de l'École normale supérieure de Paris

- Institut de carcinogenèse de l'Académie russe des sciences médicales.

- Laboratoire d'oncogénétique de Saint-Cloud (Institut Curie, hôpital René Huguenin)

- Laboratoire de biologie structurale et radiobiologie de Gif-sur-Yvette (CNRS, CEA)

- Institut de génétique de l'université de Bonn (Allemagne)

- Institut des systèmes complexes de Gif-sur-Yvette (CNRS)

- Centre de recherche en infectiologie d'Helmholtz à Braunschweig (Allemagne

Une protéine-frein à la migration des cellules

Cellules d'embryons de souris au microscope après marquage des noyaux en bleu, des fibres d'actine en rouge et d'Arpin en vert.

© Roman Gorelik (CNRS)

Des chercheurs européens ont identifié une protéine capable de freiner le déplacement des cellules et de contrôler leur direction. Baptisée Arpin, elle ouvre des perspectives prometteuses en cancérologie.

Empêcher les cellules cancéreuses de métastaser et d'envahir l'organisme. Cet objectif pourrait être à portée de main des scientifiques et médecins dans les prochaines années. La raison : l'identification d'une protéine nommée Arpin et agissant comme un frein sur le déplacement des cellules. Cette découverte fait suite à une vaste collaboration européenne, regroupant onze équipes de recherche (voir encadré), notamment celles du Centre national de recherche scientifique (CNRS), du Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) et de l'École normale supérieure (ENS). Si la migration cellulaire est un processus fondamental dans le développement embryonnaire, elle devient moins répandue chez l'adulte. A ce stade, elle concerne essentiellement les cellules immunitaires, qui vadrouillent dans l'organisme pour traquer les agents pathogènes et les détruire ou pour mettre en œuvre un processus de cicatrisation des blessures. De la même façon, les cellules malignes sont capables de migrer vers d'autres organes pour former des métastases.

Quand une cellule veut se déplacer, sa membrane s'étend vers l'avant en une structure appelée lamellipode. C'est elle qui permet à la cellule de « ramper » vers sa cible. La formation du lamellipode nécessite la production de réseaux de fibres d'actine (une protéine fibreuse), qui sont « branchées » entre elles grâce à une machine moléculaire appelée « complexe Arp2/3 ». C'est là le point de départ des travaux. A l'aide d'une approche bio-informatique destinée à mieux comprendre le fonctionnement de cette machine moléculaire, les chercheurs ont identifié une protéine responsable de l'inhibition du complexe Arp2/3 : l'Arpin.

La deuxième étape a consisté à localiser Arpin dans la cellule par immunofluorescence. « Nous avons remarqué qu'elle était située aux extrémités des lamellipodes. C'était surprenant de la trouver à cet endroit car il s'agit d'un site de polymérisation de l'actine. Et c'est pourtant là qu'on retrouve aussi l'inhibiteur », rapporte Alexis Gautreau, directeur de recherche CNRS dans le laboratoire d'enzymologie et de biologie structurale de Gif-Sur-Yvette (Essonne). Ils s'aperçoivent alors qu'Arpin est sous le contrôle d'un « interrupteur moléculaire » dont la fonction est de déclencher ou non la formation du lamellipode. La protéine Arpin ne s'active qu'au moment où le signal de fabriquer un lamellipode est donné.

Les scientifiques ont ensuite éliminé la protéine dans plusieurs types de cellules. Démunies de ce frein moléculaire, les cellules migrent plus vite et de façon plus rectiligne. « Arpin permet à la cellule de tourner, et freine par conséquent son déplacement », souligne Alexis Gautreau. L'activation de la protéine freine la progression du lamellipode sans empêcher la formation d'un autre ailleurs dans la membrane, entraînant ainsi un changement de trajectoire de la cellule. Elle agit comme un volant pour diriger la trajectoire de la cellule. Les résultats de ces recherches ont été publiés le 16 octobre dans la revue Nature.

Mais les scientifiques n'en sont bien évidemment pas restés là et ont décidé de creuser un peu plus le sujet. Ils ont supposé que la formation des métastases devait être liée à la protéine Arpin, et notamment à un dysfonctionnement de celle-ci. « Nous nous sommes dit qu'il s'agissait typiquement du genre d'inhibiteur que les cellules tumorales aimeraient perdre lorsqu'elles deviennent métastatiques », explique le chercheur. Pour confirmer cette hypothèse, ils ont d'abord travaillé sur des cellules de cancer du sein. Ils ont notamment mesuré l'expression d'Arpin dans des échantillons de tumeurs, prélevées trente ans auparavant chez des patientes. « Nous avons repéré une sous-population qui perdait l'expression d'Arpin. Nous nous sommes aperçus que leur durée de vie sans métastase était diminuée par rapport au groupe contrôle », détaille Alexis Gautreau. De même, ils ont aussi remarqué qu'il y avait une perte de l'expression d'Arpin dans les tumeurs les plus invasives du cancer du sein. Sans ce frein, les cellules cancéreuses évoluent plus rapidement vers un stade métastatique. L'expression de cette protéine représente donc un facteur pronostique dans le cancer du sein : moins elle est exprimée, plus le risque de métastases est élevé. Cette valeur diagnostic de la protéine a fait l'objet d'un brevet, déposé début septembre 2013.

« Nous voulons maintenant passer d'un rôle diagnostic à un rôle thérapeutique », révèle Alexis Gautreau. Avant d'ajouter : « Nous essayons actuellement de comprendre les mécanismes par lesquels les tumeurs perdent l'expression d'Arpin. Nous allons les étudier avec l'espoir d'interférer avec ces mécanismes pour empêcher les cellules de métastaser ». Et ces recherches ne se cantonneront pas qu'au cancer du sein. Les chercheurs prévoient de scruter d'autres cancers, comme le mélanome, afin de voir s'ils impliquent, eux aussi, une baisse de l'expression d'Arpin.

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