Nous suivre Industrie Pharma

Une étape indispensable pour le contrôle des matières premières

Par le Dr CHRISTIAN ZEINE LGC Standards. Traduction d'Isabelle Roth

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

[1] « ISO Booklet : The role of reference materials », 2000

[2] « ISO Guide 34 », Third Edition, 2009

[3] « H. Klich et al. », ISO Bulletin June 2001, pp. 9-14

[4] Information from USP website, www.usp.org

[5] General Chapter (11), USP 33, 2010

[6] General Text 5.12., EP 6.0, 2008

[7] « WHO Technical Report Series 943 »

[8] « ICH Guideline Q7 », 2000

[9] « FDA Draft Guidance for Industry : Analytical Procedures and Methods Validation », August 2000

[10] « LGC, internal information »

[11] C. Zeine, PMPS Winter 2007, pp. 10-14

[12] « ICH Guideline Q3A (R2) », 2006

[13] « ICH Guideline Q3B (R2) », 2006

[14] « FDA Draft Guidance for Industry : ANDAs : Impurities in Drug Substances », January 2005

Une étape indispensable pour  le contrôle des matières premières

Dr CHRISTIAN ZEINE

© © LGC Standards

L'AUTEUR REVIENT SUR LES DÉFINITIONS ET CADRE RÉGLEMENTAIRE, AINSI QUE SUR LES PIÈGES À ÉVITER POUR UNE UTILISATION CORRECTE DE CES SUBSTANCES.

1- Principes fondamentaux des substances de référence : ISO-REMCO et ISO Guides 30-35

Lorsque le sujet des substances de référence (également nommées matériaux de référence) est abordé, il est nécessaire de citer l'Organisation Internationale de Standardisation (ISO) sous l'égide duquel le comité des matériaux de référence (REMCO) a été créé en 1975 [1]. Le REMCO a sorti, le long des années, 6 guides (guides ISO 30-35) qui traitent des différents aspects relatifs à la production de matériaux de référence. Le document central de cette série correspond au Guide ISO 34 : exigences générales sur la compétence des producteurs de matériaux de référence [2]. Il est possible d'obtenir une accréditation selon ce guide, le label ISO 34, cela étant, seules quelques sociétés l'ont obtenue jusqu'à présent, (ex. LGC).

Les matériaux de référence ont été utilisés initialement dans des domaines dans lesquels des mesures analytiques précises se justifiaient, en raison de l'impact financier direct qui en découlait. Par exemple dans le domaine du contrôle qualité industriel, tout particulièrement dans la métallurgie. Pour le minerai de fer, vendu par millions de tonnes, le prix fixé dépendait de la teneur en fer contenu dans le minerai. Dans le cas de mesures imprécises de simplement quelques fractions de pourcent, il en résultait le paiement ou non d'une somme importante lors de la transaction [3].

2- Substances de référence dans l'analyse pharmaceutique

La philosophie observée dans l'utilisation de matériaux de référence s'est étendue de l'industrie métallurgique à d'autres activités comme, par exemple, l'analyse clinique et bien sûr l'analyse pharmaceutique. Toutefois, la communauté pharmaceutique est toujours peu familière avec le concept du guide ISO 34. Dans le cadre de c-GMP et des substances de référence, un concept parallèle a été développé.

Substances de référence des pharmacopées

Le rôle des commissions des pharmacopées y compris USP et EP ne peut être affranchi dans leurs approches cherchant à négliger le cadre ISO dans le domaine pharmaceutique. Des membres de ces commissions siègent pourtant au sein du comité REMCO et ont inclus le passage suivant traitant des substances de références des pharmacopées dans le guide 34.

« The reference material producer shall issue a certificate for certified reference materials and provide appropriate documentation for non-certified reference materials in the form of a statement, analysis report, or information sheet howsoever named... [*] Note : In some cases which are covered by specific legislation (e.g. most pharmacopoeia assay standards), the uncertainties of the assigned values are not stated since they are considered to be negligible in relation to the defined limits of the method-specific assays for which they are used. » [2]

Les substances de référence des pharmacopées, à l'exception des substances de la pharmacopée Internationale produites par WHO, ne sont pas accompagnées d'un certificat d'analyses. De même les calculs d'incertitude ne sont pas fournis aux utilisateurs, étant donné qu'ils ne sont pas nécessaires pour l'application des méthodes des pharmacopées. Enfin, les pharmacopées n'attribuent pas de date de péremption à leurs standards mais ont opté pour une approche d'après un système de lots officiels. Un autre cas particulier à signaler : les substances chimiques de référence (CRS) de l'EP et les substances de référence (RS) de l'USP ont été produites pour des applications spécifiques qui sont décrites dans les monographies officielles des ouvrages de référence. Ces deux pharmacopées ont publié des chapitres généraux traitant des substances de référence, le chapitre général (11) de l'USP et le texte général 5.12 de l'EP [volumes 5 et 6]. Ces 2 chapitres fixent clairement que l'usage des substances de référence, en dehors du contexte officiel, est de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Substances de référence primaires

Il existe de nombreux documents qui donnent la définition d'une substance primaire, émanant d'institutions telles que WHO et l'ICH [7, 8]. La définition la plus claire a été rédigée par la Food and Drug Agency (FDA) [9]. « A reference standard (i.e. primary standard) may be obtained from the USP/NF or other official sources... When there is no official source, a reference standard should be of the highest possible purity and be fully characterized. » [*]

Cependant, nous avons vu ci-dessus que les USPRS (et les EPCRS) ne peuvent être considérées comme substances primaires que dans le cadre de l'usage pré-établi. Ainsi, très souvent, il incombe à l'utilisateur d'identifier lui-même une substance primaire. La FDA donne d'autres conseils dans le même document : « A reference standard that is not obtained from an official source should be of the highest purity that can be obtained by reasonable effort, and it should be thoroughly characterized to ensure its identity, strength, quality, purity and potency. » [*] Il y a des opinions différentes sur l'ampleur des méthodes analytiques à mettre en œuvre. Mais une liste disponible [9] donne un aperçu de ce qui peut ou pourrait être demandé et décrit dans le certificat d'analyses.

Substances secondaires ou standards de travail

Le travail lié à l'établissement d'une substance primaire peut être considérable, il en va de même pour son coût de production. C'est pourquoi les laboratoires pharmaceutiques établissent des standards de travail ou substances secondaires destinés aux analyses de routine. La FDA donne l'explication suivante : « A working standard (i.e., in-house or secondary standard) is a standard that is qualified against and used instead of the reference standard. » [*]

Les qualifications attendues sont les suivantes :

- Pas de preuve complète d'identité structurale exigée, la preuve d'identité par une technique unique par rapport à une substance de référence primaire est jugée suffisante ;

- Détermination du titre de la substance de référence secondaire par rapport à la substance de référence primaire (par exemple le pourcentage de surface d'aire par méthode HPLC).

On observe une augmentation de la tendance pour les sociétés pharmaceutiques à externa-

liser auprès de prestataires fiables, la mise au point de secondaires tout comme de primaires plus coûteux [10].

Substances de référence d'impuretés

Un autre domaine spécifique à l'analyse pharmaceutique se trouve être les substances de référence d'impuretés [11]. Selon l'International Conference on Harmonisation (ICH) une impureté dans une substance médicamenteuse ou une préparation pharmaceutique, est toute substance qui n'est pas le principe actif ou un excipient utilisé dans la production de la préparation considérée [12, 13]. L'analyse des impuretés devient de plus en plus complexe car les autorités réglementaires exigent souvent des analyses complémentaires par rapport à celles prescrites dans les monographies officielles, notamment pour les génériques. La FDA, par exemple, déclare dans un guide traitant des impuretés, qu'elle considère les directives de l'ICH non seulement applicables à une nouvelle substance pharmaceutique, mais également aux génériques [14]. Les pharmacopées fournissent dans une certaine mesure des substances de référence d'impuretés. Toutefois ces substances de référence d'impuretés prennent de plus en plus la forme de mélanges d'impuretés, au lieu de substances pures, permettant ainsi uniquement de mener des tests de conformité de système ou d'identification dans le cadre de monographies. D'autre part, certains fournisseurs peuvent offrir jusqu'à 2 000 substances de référence d'impuretés. Les moyens analytiques requis pour caractériser une substance de référence d'impureté sont moins importants que ceux exigés pour une substance primaire de principe actif, et ce même si l'impureté est destinée à des applications quantitatives. EP utilise également cette approche dans le chapitre 5.12 décrivant la manière de calculer les impuretés EPCRS utilisées dans les essais limites [6]. Il est cependant conseillé de choisir des substances de référence caractérisées par plus qu'une simple valeur de pureté chromatographique. Il est possible de quantifier de manière précise une impureté dans une substance ou une préparation pharmaceutique uniquement par l'intermédiaire d'une substance de référence d'impureté. Dans le cas où une telle quantification précise permet d'éviter les longues et coûteuses études de qualification des impuretés selon le guide ICH Q3A [12], alors l'investissement analytique ainsi choisi sera amorti plusieurs fois.

3- Conclusion

Le concept des substances de référence trouve son origine dans des domaines analytiques différents de ceux des applications pharmaceutiques. L'approche ISO trouve progressivement sa place au sein de la communauté pharmaceutique régie par le c-GMP. Les premières accréditations à l'ISO 34 dans le domaine pharmaceutique viennent tout juste d'être reconnues, d'autres suivront sans doute. Il est extrêmement important de savoir à quel usage se destine une substance de référence, afin de sélectionner l'échantillon adapté au besoin précis. Une attention toute particulière devra être apportée si le choix se porte sur une substance de référence issue d'une pharmacopée pour un usage non officiel (hors contexte de la monographie) étant donné que dans la majorité des cas le témoin officiel de pharmacopée ne sera pas adapté.

[*] Sur la volonté de l'auteur, les textes cités demeurent en version originale.

%%HORSTEXTE:0%%

Bienvenue !

Vous êtes inscrit à la news Industrie Pharma

Nous vous recommandons

Un transmetteur multiparamètre qui passe au numérique

Un transmetteur multiparamètre qui passe au numérique

Mettler Toledo propose désormais son transmetteur M800 avec un protocole Ethernet/IP et Profinet. Sa transmission numérique permet de générer un gain de temps et d'argent sur les lignes de production ou bien sur[…]

01/12/2020 | MesureEquipements
Le laboratoire Upsa adopte la solution d'Asystom

Le laboratoire Upsa adopte la solution d'Asystom

Un système de vision avec détection des défauts par IA

Un système de vision avec détection des défauts par IA

Une gamme de lunettes autoclavables

Une gamme de lunettes autoclavables

Plus d'articles