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Une application aux produits génériques

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ABRÉVIATIONS

CMA : Critical Material Attribute

CMC : Chemistry, Manufacturing and Controls

CPP : Critical Process Parameter

CQA : Critical Quality Attribute

EMA : European Medicines Agency

FDA : Food and Drug Administration

ICH : International Conference on Harmonisation

QRM : Quality Risk Management

QTPP : Quality Target Product Profile

RLD : Reference Listed Drug

Une application aux produits génériques

BERNARD ELISSONDO, directeur scientifique chez Aktehom

© © Aktehom

DEPUIS JANVIER 2013, LA FDA IMPOSE QUE LES DOSSIERS D'ENREGISTREMENT SPÉCIFIQUES AUX PRODUITS GÉNÉRIQUES (ANDA) INTÈGRENT LES ÉLÉMENTS DU QUALITY BY DESIGN (QBD) POUR LA PARTIE DRUG PRODUCT. CETTE DÉCISION IMPACTE LES GÉNÉRIQUEURS, UNE INDUSTRIE JUSQU'ALORS PEU FAMILIARISÉE AVEC LES CONCEPTS ISSUS DES GUIDES FONDATEURS DU QBD PUBLIÉS PAR L'ICH[1,2,3,4] .

Défini par l'ICH comme « une approche systématique du développement qui commence par des objectifs prédéfinis et se focalise sur la compréhension du produit et du procédé et la maîtrise du procédé en se fondant sur la science et la gestion du risque qualité[1] », le Quality by Design (QbD) intervient aujour d'hui comme l'approche moderne du développement pharmaceutique. En la matière, la politique volontariste de la FDA, qui tranche avec celle plus subliminale de l'EMA, vise à accroître la qualité des produits et favoriser l'intégration de l'innovation sur l'ensemble du cycle de vie du produit.

En pratique, l'approche QbD est similaire pour les produits génériques et les produits princeps, néanmoins le contexte économique spécifique aux produits génériques impose une approche pragmatique et efficiente, de manière à réduire la durée du développement et minimiser la consommation de ressources. Loin des pratiques élitistes présentées lors des congrès internationaux, il convient de se focaliser sur les fondamentaux du métier, l'intégration de la science et du risque permettant de satisfaire les objectifs poursuivis.

L'approche QbD peut être décomposée en trois étapes principales. La première consiste à élaborer le Quality target product profile (QTPP) et déterminer les Attributs qualité critiques (CQA) du produit. Vient ensuite l'étape de caractérisation du procédé qui consiste à définir les Attributs matières critiques (CMA) et les Paramètres procédé critiques (CPP) du procédé en déterminant comment leurs mutuelles interactions permettent l'obtention finale des CQA. La formalisation de la compréhension du procédé ainsi acquise est l'objet du Design Space. Dans une ultime étape, le Quality Risk Management (QRM) du procédé est réalisé et la Control Strategy établie. La connaissance du produit et la compréhension du procédé, obtenues à l'issue de ces trois étapes, déterminent les éléments du QbD requis pour le dépôt de l'ANDA.

Un processus en trois étapes

 

La caractérisation du produit, qui regroupe le QTPP et les CQA, intervient comme la première étape du processus QbD. En pratique, il s'agit de définir l'ensemble des caractéristiques qui déterminent l'activité thérapeutique (efficacité) et l'innocuité (sûreté) du produit après administration au patient. Dans le cas de produits génériques, les caractéristiques recherchées et l'intervalle dans lequel chacune d'entre elles doit être maintenue pour satisfaire l'objectif thérapeutique sont essentiellement issus de connaissances antérieures (RLD, plateforme et littérature). Après classification au regard de leurs impacts potentiels sur l'efficacité et la sûreté, ces caractéristiques sont alors évaluées pour déterminer le risque (exposition et gravité) par rapport au patient. Cette évaluation du risque conduit à l'édition d'une liste priorisée de l'ensemble des CQA du produit considéré.

La priorisation des CQA permet leur sélection comme référentiel de caractérisation du procédé, deuxième étape du QbD. Pour chaque opération du procédé, les attributs matières et les paramètres procédé susceptibles d'avoir le plus d'impacts sur les CQA sont identifiés. Les attributs des matières entrantes sont identifiés et évalués au regard des attributs de la matière sortante et de la performance attendue de l'opération considérée. La définition adéquate de l'ensemble des attributs des matières sortantes, formalisée par une cartographie rétrosynthétique, établit les liaisons interopérations du procédé et assure, selon la spécificité des CMA (déterminante ou contributive), l'atteinte finale des CQA.

Le QbD nécessite une approche séparant notamment les véritables paramètres du procédé, qui déterminent les attributs des matières sortantes, des conditions opératoires qui, elles, déterminent l'obtention des paramètres du procédé dans l'intervalle défini. Pour chaque opération, les paramètres critiques procédé (CPP) sont identifiés. Par définition, un CPP est un paramètre qui impacte directement les attributs des matières sortantes qui, eux-mêmes, adressent collectivement les CQA du produit. A ce stade, les études de caractérisation sont initiées de manière à établir comment les paramètres du procédé, associés aux attributs des matières entrantes, impactent qualitativement et quantitativement les CQA. La compréhension du procédé ainsi acquise fournit les éléments objectifs permettant d'apprécier les critères d'acceptation des matières et de définir les intervalles à l'intérieur desquels les paramètres du procédé doivent être maintenus pour assurer l'atteinte des CQA définis. La synthèse des résultats obtenus permet l'élaboration du « Design Space » produit, qui établit les relations entre les attributs matières et les paramètres du procédé au regard des CQA du produit.

Dans la dernière étape de la démarche QbD, sur la base du « Design Space », la gestion du risque procédé (QRM[2]) consiste à identifier les situations de risque pour chaque CPP, analyser ces situations par rapport à leur probabilité de survenue, leur gravité et leur détectabilité pour établir leur niveau de risque. Si le niveau de risque est jugé acceptable, la valeur cible et l'intervalle opérationnel du paramètre procédé sont entérinés. Dans le cas contraire, les conditions opératoires (cible et/ou intervalle) sont ajustées et des moyens de maîtrise complémentaires sont mis en place. Les déterminants du procédé étant connus (CMA et CPP), les choix technologiques sont alors effectués de manière à rendre compte des requis et des modes de fonctionnement imposés aux équipements qui réaliseront l'exploitation du procédé industriel.

Point d'orgue de la démarche QbD[5], la stratégie de maîtrise est définie par la ligne directrice ICH Q10[3] comme étant « l'ensemble des contrôles prévus, issus de la compréhension actualisée du produit et du procédé, pour assurer la performance du procédé et la qualité du produit. Les contrôles peuvent inclure les paramètres et les attributs liés à la substance active, aux matières et composants du produit fini, les utilités et les conditions opératoires les équipements, les in-process controls (IPC), les spécifications du produit fini ainsi que les méthodes et les fréquences de surveillance associées aux contrôles ». La « Control Strategy » consiste, sur la base de la connaissance du produit et de la compréhension du procédé, intégrant l'analyse et l'évaluation du risque qualité, à définir l'ensemble des moyens de maîtrise nécessaires à garantir l'obtention des CQA du produit. Véritable synthèse de l'ensemble de l'approche QbD, la Control Strategy participe pour l'essentiel à la recevabilité du dossier d'enregistrement par les autorités d'évaluation de la partie CMC, cette dernière étant la plus critique au regard de l'autorisation finale.

Concernant les spécifications libératoires du principe actif et du produit fini ainsi que les critères d'acceptation des excipients, les fondements scientifiques et les multiples évaluations du risque qualité résultant de la caractérisation du produit et du procédé permettent une justification légitimée des choix. Les critères d'acceptation des produits intermédiaires nécessitent d'intégrer la combinatoire inhérente à l'utilisation d'un procédé mettant en œuvre un enchaînement d'opérations. L'utilisation d'outils statistiques complexes pour rendre compte de la globalité des combinaisons ne fournit généralement que des résultats médiocres, d'autant plus que les outils d'évaluation du risque s'accommodent assez mal de cette combinatoire. La solution à cette problématique réside dans la maîtrise des attributs matière de chaque intermédiaire du procédé. Ainsi, d'étape en étape, sur l'ensemble du procédé, les transformations apportées à la matière conduisent à l'obtention des CQA recherchés. De même, cette démarche globale, fondée sur la science et le risque qualité, impose les critères pertinents de monitoring du procédé et les requis relatifs à la maîtrise des systèmes de production.

Bénéfices et freins pour l'industrie des génériques

 

Pour l'industrie des génériques, les bénéfices attendus de la mise en œuvre du QbD sont nombreux : meilleure assurance de la qualité du produit, meilleure robustesse du procédé, diminution des déviations et rejets, optimisation du coût des matières, plus grande facilité des changements postapprobation et possibilité de mise en œuvre d'un système qualité efficient d'exploitation. Dans le cas des dossiers objets de transfert de propriété, le service client est grandement amélioré. L'intégration de la connaissance du produit et de la compréhension du procédé apporte une valeur supérieure au client en facilitant l'approbation par les autorités réglementaires des futurs transferts technologiques et des changements intervenant postapprobation.

En revanche, l'application de la démarche QbD par l'industrie des génériques présente, outre les challenges généraux d'implémentation[6], des challenges spécifiques induits par l'environnement économique[7], notamment en ce qui concerne la compatibilité avec le requis commercial d'être le premier à enregistrer aux US. L'absence d'harmonisation entre les trois grands marchés pharmaceutiques nécessite un alignement réglementaire global souvent délicat, difficulté qui vient s'ajouter à l'intégration de la validation des procédés selon la nouvelle approche US, la faible disponibilité des principes actifs en phase initiale et la représentativité des excipients.

Consciente des difficultés soulevées par l'application du QbD par l'industrie des génériques, la FDA encourage fortement l'intégration de la démarche, notamment en publiant des exemples applicatifs[8,9] destinés à réduire la confusion et les nombreuses controverses suscitées par le QbD. Dans le même temps, la FDA souhaite que le QbD ne se limite pas aux formes posologiques standard mais soit étendu aux produits plus complexes, notamment les immunosuppresseurs.

A ce jour, la plupart des sociétés ayant adopté le QbD pour le développement de leurs produits génériques témoignent des bénéfices apportés par la meilleure compréhension du produit et du procédé permettant une sélection pertinente des études de développement ainsi qu'une prédisposition pour l'enregistrement des modifications réalisées postapprobation. Néanmoins, seule une harmonisation réglementaire incitative permettra l'adoption généralisée de l'approche QbD par l'industrie des génériques.

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Références

[1] ICH Q8(R2) - Pharmaceutical Development - 2009.

[2] ICH Q9 - Quality Risk Management - 2005.

[3] ICH Q10 - Pharmaceutical Quality System - 2008.

[4] ICH Q11 - Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/ Biological Entities) - 2011.

[5] ISPE - Product Realization using Quality by Design (QbD) : Concepts and Principles - 2011.

[6] FDA - Understanding Challenges to Quality by Design - 2009.

[7] Wechsler J. Generic Drugs Face Regulatory and Scientific Challenges. BioPharm Intl. (8) 2013.

[8] FDA - Quality by Design for ANDAs : An Example for Modified Release Dosage Forms - 2011.

[9] FDA - Quality by Design for ANDAs : An Example for Immediate-Release Dosage Forms - 2012.

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