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Un test d'intégrité inclus au cycle de lyophilisation

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LES SÉQUENCES DE TEST, ÉTAPE PAR ÉTAPE

- Stérilisation en ligne

- Remplissage de la cuve d'eau

- Refroidissement et homogénéisation de l'eau

- Refroidissement du carter

- Remplissage du carter et stabilisation de la pression

- Calcul du volume de gaz compacté

- Correction de l'influence thermique de la valeur du volume

- Mesure de l'intrusion par chute de pression

- Correction de l'influence thermique sur la valeur d'intrusion

- Évaluation du test (conforme ou non conforme)

- Drainage du carter

- Séchage du filtre dans le carter

- Système prêt pour la prochaine étape (ex. la lyophilisation)

Un test d'intégrité  inclus au cycle  de lyophilisation

MAGNUS STERINGHead of Application Specialists FT Sartorius Stedim

La société allemande Sartorius Stedim Biotech met en avant les avantages de son test d'intégrité WTI. Une solution entièrement automatique qui est intégrée au cycle de lyophilisation.

Le filtre évent joue un rôle fondamental dans le maintien de la stérilité du produit à lyophiliser. Selon l'annexe 1 dans les « Guidelines Européennes », l'intégrité des filtres à gaz critiques doit être confirmée après utilisation. L'analyse des risques pourrait également nécessiter la confirmation avant utilisation, vu le prix du produit à lyophiliser.

Le test d'intrusion à l'eau (Water Intrusion Test ou WIT), développé par Sartorius en 1991, permet de tester les cartouches stérilisantes à mono membrane en Téflon (PTFE) sans l'utilisation d'alcool. Le WIT a été corrélé au challenge bactérien (BCT) selon les guidelines de HIMA ASTM F-838-05. L'intégration du WIT dans le système de pilotage du lyophilisateur rend le test entièrement automatique et assimilé au cycle de lyophilisation. Le test peut être effectué au début et/ou à la fin du cycle de lyophilisation. L'intégration consiste à mettre en place le hardware (ex cuve d'eau, tuyauteries, vannes, capteur de température, capteur de pression... ) relié au carter avec la cartouche à tester. Le logiciel du lyophilisateur est programmé avec les algorithmes adéquats et avec le séquencement des vannes, tels que définis par Sartorius Stedim Biotech. L'eau utilisée pour le test d'intégrité peut soit être fournie directement par une boucle d'eau PPI soit générée en condensant de la vapeur propre. Grâce à un système de refroidissement, on atteint la bonne température et un système d'homogénéisation évite la stratification thermique de l'eau. L'utilisation d'un volume satellite, validé par pesée, en haut du carter, permet d'avoir la meilleure précision possible. Le volume final compacté est calculé à chaque test par le ratio entre la pression atmosphérique et la pression absolue de test (voir figure).

Influence d'une dérive de la température

La valeur du volume compacté est également corrigée en cas de dérive de température pendant la phase de stabilisation. Lorsque le système a été stabilisé pendant 10 minutes afin d'obtenir des conditions stables en pression, en température et taux d'intrusion, la vanne de remplissage est fermée. La valeur d'intrusion est ensuite calculée à partir de la chute de pression et la valeur du volume compacté :

WIT: intrusion d'eau en ml/t

Dp: chute de pression

Vcomp: volume de gaz compacté

Pref: pression de référence 1000 mbar (sans rapport à la pression atmosphérique)

t: durée de test (10 min)

Le test d'intégrité nécessite des conditions stables de température. A l'instant « t », une variation de 1 °C dans le volume de gaz compacté va modifier la pression d'environ 12 mbar:

p1: pression absolue avant la dérive de la température (pression typique 3500 mbar)

V1: volume avant

T1: température en Kelvin avant

p2: pression absolue après la dérive de température

V2:= V1

T2: température en Kelvin après

La chute de pression typique pour un WIT est de 50 mbar en 10 minutes. L'influence d'une dérive d'un seul degré dans le volume compacté est donc estimée à : 12 mbar /50 mbar x 100 = 24 %. Pendant la phase de stabilisation, le volume de gaz compacté est également influencé par une dérive de la température. En se basant sur la même équation, l'influence sur le volume net est inférieure à 0,4 % par degré de variation. Il ne faut pas croire qu'une variation de 1 °C dans l'environnement du carter en cours de test va influencer le test comme mentionné ci-dessus (24 %), le carter rempli d'eau ayant une grande capacité calorifuge. L'influence de la température doit néanmoins être prise en compte dans l'analyse des risques puisque l'environnement d'un lyophilisateur peut subir des variations conséquentes de température, dues à la ventilation de la pièce ou à d'autres équipements. L'isolation thermique de la partie supérieure du volume satellite est souvent suffisante comme protection, mais d'un point de vue de l'analyse des risques, il est plus sûr d'enregistrer toute variation de la température en utilisant un capteur PT100. L'intégration d'un algorithme pour compenser toute influence provenant d'une éventuelle variation de la température augmente la sécurité de process et évite des résultats faussement conformes ou faussement non conformes.

Drainer le carter et sécher le filtre

Après le WIT, le carter est drainé par gravité. Le séchage du filtre hydrophobe est particulièrement important car le cycle de lyophilisation fait descendre la température en dessous de 0 °C, ce qui crée des cristaux de glace dans les plis et dans la membrane, compromettant l'intégrité de la cartouche. L'approche de séchage qui consiste à balayer le carter et la cartouche d'air ou d'azote chaud en amont s'est montrée inefficace. La procédure la plus efficace est celle qui implique l'utilisation de la pompe à anneau liquide. L'eau résiduelle est évaporée sous un léger vide et aspirée par le débit de gaz traversant le filtre. Les paramètres et la durée de séchage d'un fournisseur de filtre ne sont pas forcément extrapolables à d'autres fournisseurs car la construction de la cartouche a une grande influence. Une construction à mono membrane est plus facile à sécher qu'une cartouche à double membrane. Les conditions optimales sont les suivantes : un débit important, une température élevée (80 °C) et une basse pression (ex. 500 mbar absolue).

Toutes les étapes individuelles sont qualifiées après l'installation chez l'utilisateur. Faire un rapport détaillé n'est pas le but de cet article. Le plus important pour l'utilisateur est de démontrer la capacité du système à détecter un filtre non conforme. L'erreur de la valeur mesurée doit être +/- 5% ou mieux. Pour la qualification de la précision, on se sert d'une cartouche attrape permettant de prélever une petite quantité d'eau pendant la phase de mesure, typiquement 3 à 4 g/ 10 min/cartouche de 10 pouces). Ceci simule le phénomène d'intrusion. Une balance de haute précision (+/- 0,005 g) est utilisée pour mesurer la quantité d'eau prélevée ainsi qu'un thermomètre, pour définir le poids volumétrique de l'eau. La corrélation entre le poids de l'eau et la valeur de référence d'intrusion de référence est la suivante :

WITref : valeur d'intrusion de référence en ml/durée de test (10 min)

Wscale : poids sur la balance en g

pabs : pression absolue de test en mbar au début du test (typiquement 3500 mbar)

dwater : poids volumétrique en g/ml

1000 : pression de référence de 1000 mbar (sans rapport avec la pression atmosphérique)

Pendant la qualification, trois valeurs différentes sont générées (ex 3,0 et 3,2 et 3,5 g/ 10 min/10 pouces) en conditions stables de température. Les valeurs du système sont comparées aux valeurs de référence. Une quatrième valeur, simulant un test non conforme, est générée (ex 3,9* g/10 min/ 10 pouces) et doit donner un résultat non conforme. Puis, trois valeurs sont générées (ex 3,0 et 3,2 et 3,5 g/10 min/10 pouces) pendant qu'une variation de la température est provoquée. Cette variation de la température peut être faite par un ventilateur chauffant ou par une résistance électrique en contact avec l'isolation thermique. Le critère d'acceptation est une erreur de mesure inférieure ou égale à +/- 5%. La qualification du séchage est basée sur le poids d'origine de la cartouche. La cartouche est pesée en sortie d'emballage et sa valeur est notée. Après le WIT, la cartouche est mesurée et sa valeur est notée. Le cycle de séchage est ensuite lancé et il est interrompu régulièrement (ex toutes les 10 min) et son poids et noté. La cartouche doit retrouver son poids d'origine +/- 0.5 g/10 pouces.

En conclusion, le WIT intégré (WIThin) répond à la demande d'une sécurité de process en conformité avec les textes réglementaires. Il minimise l'influence de l'opérateur et de l'environnement par son automatisation et par la correction mathématique d'une influence thermique éventuelle. La qualification complète du processus de test répond aux attentes de l'assurance qualité dans l'industrie pharmaceutique et biotechnologique, et donne une traçabilité de l'intégrité du filtre stérilisant et des conditions de test.

*3,9 g/10 min correspond à une valeur WIT de 13,8 ml/10 min. La valeur max d'une cartouche Sartofluor 0.2µm 10 pouces est de 13 ml/10 min.


Un test d'intégrité automatisé pour limiter l'influence humaine

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