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Un talon d'Achille végétal pour la toxoplasmose et le paludisme

Aurélie Dureuil

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Des recherches publiées cet été pointent une nouvelle cible dans les parasites responsables de maladies comme la toxoplasmose et le paludisme. Les cellules de ces parasites ont un compartiment d'origine végétale qui pourrait devenir la cible de médicaments ou de vaccins.

Apicoplaste, voici le petit nom d'un compartiment clé des cellules de certains parasites. Cet élément de la cellule, d'origine végétale, pourrait causer la perte de ces parasites responsables du paludisme et de la toxoplasmose. C'est en effet, ce que des chercheurs français et australiens ont montré. Les résultats ont été publiés en juin et en août 2016 dans Cell Microbiology et PLOS Pathogens.

Cyrille Botté, responsable du groupe Apicolipide au sein de l'Institut pour l'avancée des biosciences (Institute for advanced biosciences, IAB) du CNRS/Inserm/Université Grenoble Alpes, a commencé a travaillé sur le sujet au début des années 2000. « Je suis un passionné depuis mes débuts du domaine de la biologie végétale. Au cours de mon master, mon directeur m'a informé de la découverte d'un plaste non photosynthétique dans des parasites de l'homme, responsable notamment de la malaria. Découvert par une équipe australienne en 1996, cette facette est cruciale. Elle prouve qu'il existe une évolution commune entre une algue et un parasite de l'homme considéré comme un organisme animal. Cela signifie que ces parasites possèdent une facette végétale totalement absente chez les animaux et par extension chez les humains ! Cela en fait une cible extrêmement intéressante pour tuer spécifiquement le parasite sans exposer le patient humain », témoigne Cyrille Botté. Il ajoute : « À partir de ces travaux nous savions qu'une algue rouge s'est faite phagocyter par une cellule ancestrale qui l'a ensuite intégrée au bénéfice mutuel des deux organismes. On parle d'endosymbiose secondaire ». En effet, la cellule, au lieu d'utiliser l'algue pour se nourrir, a intégré cet organisme pour en faire une partie de sa structure. C'est ce qui a créé le plaste faisant alors partie intégrante du fonctionnement de la cellule. Selon les cellules, ces plastes ont différentes fonctions, comme l'indique Cyrille Botté. « Une des branches de cette évolution a donné des cellules parasites intracellulaires qui ont utilisé ce plaste soit pour poursuivre leur activité de photosynthèse issue de l'origine végétale, soit pour fabriquer des lipides, soit les deux ».

Ce sont les parasites utilisant des plastes pour produire des lipides que Cyrille Botté et son équipe du CNRS ont étudié. Après avoir effectué un post-doctorat auprès du professeur australien à l'origine de la découverte de l'apicoplaste, le Français a créé une équipe à Grenoble en 2013 : Apicolipide. Cyrille Botté se concentre sur la purification de ces plastes, appelés apicoplastes, et la détermination de leur composition lipidique. « Ces apicoplastes représentent une usine végétale dans une cellule animale. Or ces fonctions dites végétales sont essentielles à la survie du parasite », observe Cyrille Botté.

 

Deux précurseurs lipidiques identifiés

 

Les travaux de séquençage du parasite responsable de la malaria et de la toxoplasmose ont permis dans un premier temps de construire des cartes de protéines avec des voies métaboliques. « Par des petits indices, nous avons des séquences d'adressage de ces protéines. Notre savoir en biologie végétale, nous a amené à chercher des enzymes impliquées dans la fabrication des précurseurs lipidiques centraux de ces plastes », détaille le chercheur. C'est comme ça que son équipe a identifié deux protéines d'origine végétale présentes dans l'apicoplaste et capables de la synthèse de l'acide lysophosphatidique et l'acide phosphatidique. « Ces précurseurs sont au centre de la production de 90 % des lipides d'une cellule parasite », indique Cyrille Botté. L'équipe française a alors effectué une analyse lipidique de la cellule en utilisant les techniques d'analyses en lipidomiques par approche en spectrométrie de masse combinés à des marquages par des isotopes stables du carbone (13C). « Nous avons pris du glucose complètement marqué en 13C, en sachant que seul l'apicoplaste utilise le glucose pour fabriquer des lipides par voie végétale », détaille le responsable du laboratoire. Ce protocole a permis de montrer que 60 % de la phosphatydil choline est marquée par ces carbones. Or, ces lipides composent 60 % de la membrane d'une cellule eucaryote. « Les membranes dépendent fortement de la néosynthèse au niveau de l'apicoplaste », conclut Cyrille Botté. Son équipe a ainsi décliné son protocole pour les autres lipides et a montré que « 60 % des lipides membranaires sont déterminés par ces voies végétales, propre aux cellules parasites ».

Les recherches du groupe Apicolipide ont ensuite porté sur l'impact du blocage de cette voie de synthèse. « Nous avons ajouté un interrupteur moléculaire qui permet de bloquer les voies de synthèse sans tuer le parasite. Avec à nouveau des marquages et un suivi des flux, nous avons montré que l'acide lysophosphatidique est utilisé comme un précurseur majeur de tous les phospholipides », explique Cyrille Botté. Il ajoute : « et si on enlève l'enzyme, le parasite arrête de croître et meurt ! ».

L'équipe Apicolipide s'est ensuite intéressée aux différentes phases de développement des parasites responsable de la toxoplasmose et de la malaria pour déterminer les étapes où il serait le plus pertinent de bloquer la synthèse des lipides par voie végétale. « Nous avons montré que les enzymes végétale servent à fabriquer les précurseurs de membrane de cellules parasites. Une étape importante pour son développement chez l'hôte. Nous regardons les étapes les plus cruciales pour la survie du parasite qui nécessitent ces enzymes afin de cibler au mieux le potentiel de futurs médicaments qui bloqueraient ces voies métaboliques végétales. Nous avons donc mis en avant un véritable talon d'Achille végétale de la malaria et de la toxoplasmose », souligne Cyrille Botté, qui indique être aujourd'hui à la recherche de financements pour poursuivre le développement autour de la malaria et la toxoplasmose. Son équipe travaille aujourd'hui sur les premières phases du développement thérapeutique d'un futur traitement contre ces deux maladies.

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