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Un outil au service de la Control Strategy

La rédaction

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Approche complémentaire à la validation recommandée par la réglementation, cet outil permet la vérification continue de l'état validé.

La réglementation [1] recommande d'intégrer le monitoring dans la Control Strategy pour la surveillance du procédé de fabrication et le suivi de la qualité du produit tout au long du cycle de vie du médicament. Cet outil constitue une approche complémentaire à la validation et permet la vérification continue de l'état validé (On-going Process Verification, OPV). Le monitoring ne doit pas se limiter à la construction de cartes de contrôle mais également faire appel à l'analyse fine des données du procédé permettant de mieux caractériser le procédé et le produit. En phase commerciale, le monitoring intègre les éléments pertinents issus de la corrélation produit/procédé mise en évidence lors de la validation initiale [2]. Au fur et à mesure de l'acquisition de connaissances de nouveaux indicateurs de la qualité du produit et de la performance du procédé, ceux-ci sont inclus dans le suivi des tendances.

Idéalement, dans le respect du Quality by Design, le monitoring doit être envisagé dans les phases précoces du développement [3] et, construit sur la base des données du Design Space, s'il est disponible. Il fournit des moyens de mesure et d'analyse des paramètres et des attributs identifiés dans la Control Strategy. Le choix des paramètres à contrôler et des attributs qualité du produit ont une importance cruciale pour la pertinence du monitoring. La sélection des indicateurs clefs tant pour le produit (CQA) que pour le procédé (CPP) se fait sur la base des analyses de risques, de la compréhension produit/procédé et des variabilités détectées en développement et lors de la validation du procédé. On doit également tirer parti de la connaissance acquise sur des produits ou des procédés similaires pour bâtir la stratégie de monitoring.

Outil intéressant d'acquisition de connaissances et d'amélioration continue, il ne peut rester figé et s'implémente et s'affine tout au long du cycle de vie du produit par le suivi de nouveaux indicateurs quantitatifs (issus d'analyse multivariée) et qualitatifs (événements qualités, réclamation...). Il est nécessaire de garder en tête que la connaissance du produit et du procédé évolue continuellement, donc nécessite des évaluations régulières de la pertinence des éléments suivis. De la même manière, le monitoring s'inscrit dans le processus de vérification et de maintenance du Design Space quand il a été établi en développement. L'analyse des données va permettre d'affiner les bornes opératoires définies lors du développement et justifier de leur élargissement ou de leur restriction. Ces modifications se basent sur des corrélations entre des données factuelles acquises au fil des productions pour une meilleure performance du procédé et une qualité produit améliorée.

Lors de la validation initiale, en phase commerciale, le procédé est suivi à travers des paramètres définis comme critiques lors du risk assessment. Les résultats obtenus sont corrélés avec les indicateurs qualité produit pour attester de la performance du procédé. Le monitoring intègre les indicateurs pertinents issus de cette validation initiale en plus de ceux de la Control Strategy.

Le suivi de la qualité du produit ou des intermédiaires par des cartes de contrôle ne suffit pas pour attester de la robustesse du procédé, il est nécessaire d'analyser ces données avec le suivi des paramètres critiques du procédé, de manière à prendre en compte toute la variabilité inhérente à la production. L'analyse des données issues du monitoring permet de mieux comprendre les impacts des déviations du procédé sur la qualité du produit.

 

Choisir les bons paramètres

 

L'intérêt de la mise en place d'un système de monitoring à l'issue d'une fabrication apparaît évident. Outre la justification apportée sur le bon déroulement du procédé, il peut faciliter le processus de libération des lots par l'investigation basée sur les données monitorées dans le cadre du traitement des déviations. Il permet également d'identifier les potentielles évolutions du procédé par l'analyse des tendances. Cependant, l'implémentation d'un tel système est soumise à des contraintes fortes. En effet, il est nécessaire de bien connaître son procédé de manière à définir les paramètres permettant de piloter les procédés et d'identifier les données qui seront pertinentes à recueillir et à traiter.

Les données traitées doivent rester fiables, disponibles, sécurisées et pérennes, bien que pouvant être dynamiques et provenir de différentes sources. Cette contrainte peut amener à mettre en place un DataWareHouse, base de données alimentée par un système d'extraction et de transformation de données, et exploité par des outils d'analyse. Le processus de recueil des informations (i.e. l'acquisition et le traitement des données) devra être clairement défini. Il s'agit d'identifier les différents outils nécessaires pour assurer le processus de monitoring, les supports de saisie et de transfert de données, les calculs et les interfaces de restitution des résultats exploitables. Le design du processus doit intégrer la complexité intrinsèque à l'organisation de l'entreprise (acquisition multi-site des données, dimension des outils). L'exploitation des données se fait en deux temps : d'abord, le système de monitoring met à disposition les données aux exploitants pour prise de décision au fil du procédé, et dans un second temps, il fournit des données transformées à partir de progiciels de statistiques pour appréciation de la tendance et de la projection.

En phase commerciale, le monitoring est une des composantes de l'implémentation de la Control Strategy déposée et le point de départ de l'intégration des variabilités et des constances du procédé détectées en validation. Les données recueillies par le processus de monitoring doivent être analysées au fil des productions pour statuer à tout moment sur le maintien de la maîtrise du procédé. En cela, il concourt activement dans la mise en oeuvre de l'OPV.

 

Références

[1] ICH Q10 - Pharmaceutical Quality System, June 2008.

[2] Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices, January 2011.

[3] ICH Q8(R2) - Pharmaceutical Development, August 2009.

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d'expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s'oriente depuis sa création dans l'apport de valeur ajoutée à ses clients pour leur permettre d'intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines. www.aktehom.com

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