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Un marché en devenir

Sylvie Latieule

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DOUZE BIOSIMILAIRES ENREGISTRÉS EN EUROPE

EPOÏÉTINE (Abseamed, Binocrit, Epoetin alfa Hexal, Retacrit, Silapo)

Le médicament de référence est Eprex/Erypo. Sa matière active, l'époétine alfa, est une copie d'une hormone appelée érythropoïétine (EPO) qui stimule la production de globules rouges dans la moelle osseuse. Cette substance est notamment indiquée dans le traitement de l'anémie chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou de certains types de cancer. C'est cette même substance qui est détournée de son usage par des sportifs, en particulier les cyclistes, pour augmenter leurs performances.

FILGRASTIM (Biograstim, Filgrastsim Hexal, Nivestim, Ratiograstim, Tevagrastim, Zarzio)

Le médicament de référence est Neupogen.

Sa matière active, filgrastim, est proche d'une protéine humaine appelée « facteur de croissance de la lignée granulocytaire » (G-CSF) qui stimule la production de globules blancs par la moëlle osseuse. Cette substance est indiquée pour stimuler la production de globules blancs. Le filgrastim est produit par la technique de l'ADN recombinant.

SOMATROPINE (Omnitrope)

Le médicament de référence est Genotropin. Sa matière active, somatropine, est identique à une hormone de croissance qui favorise la croissance pendant l'enfance et l'adolescence, et influence également la façon dont le corps prend en charge les protéines, la graisse et les glucides. La somatropine est produite par la technique de l'ADN recombinant.

SOURCE ANSM, EMA

L'EMA a délivré 14 AMM puis opéré deux retraits.

Un marché en devenir

TEVAGRASTIM EST UN BIOSIMILAIRE DE L'HORMONE DE CROISSANCE NEUPOGEN.

© © Tevaa

A mesure que des matières actives biologiques perdront leurs brevets, elles pourront être copiées pour proposer au marché des médicaments à plus faible coût. Mais la copie ne sera jamais identique à la version originale, tout au plus similaire. D'où des coûts de développement très élevés et une prudence des autorités réglementaires qui modèrent la croissance de ce nouveau marché.

Un biosimilaire est une réplique de médicament biologique tombé dans le domaine public. Au même titre que les médicaments chimiques qui se trouvent un jour concurrencés par des génériques, les vaccins, facteurs de croissance, dérivés du sang ou anticorps monoclonaux pourront aussi être copiés dès la perte de leur brevet. Avec toujours ce même objectif de proposer des produits à plus bas coûts pour un meilleur contrôle des dépenses de santé. Mais les ressemblances s'arrêtent là. Contrairement à la matière active chimique, la matière active biologique d'un produit de référence est unique. Elle ne peut avoir de copie conforme. Ceci est dû au fait que dès que l'on change d'outil de production, des différences apparaissent inévitablement dans la structure complexe de ces édifices biologiques. Et ces différences sont de nature à impacter les propriétés cliniques des produits. Voilà pourquoi le terme de « biogénérique » n'a pas été retenu pour qualifier les copies de molécules biologiques. De ce principe de similarité - et non d'identité -, découlent de nombreuses différences entre génériques et biosimilaires.

Pour commencer, le principe de substitution, acquis pour les médicaments chimiques et les génériques, ne peut pas s'appliquer automatiquement aux médicaments biosimilaires. Un biosimilaire sera surtout administré à un nouveau patient. On ne basculera pas un patient du princeps au biosimilaire juste pour diminuer le coût du traitement.

Et de façon plus générale, les économies de santé réalisées avec les biosimilaires sont moins importantes qu'avec les génériques. Un biosimilaire coûte environ 25 à 40% de moins que sa version originale, alors qu'un générique peut coûter jusqu'à 80% moins cher que son produit princeps. Ces différences sont le reflet de coûts de développement qui n'ont rien de commun. Le coût de développement d'un générique est de quelques millions d'euros sur une durée de quelques mois. Les génériqueurs doivent faire la preuve d'une bioéquivalence pharmacocinétique (devenir d'une substance active dans l'organisme) au niveau du dossier d'AMM. Cela nécessite la réalisation de différents tests biologiques, mais pas de nouveaux essais cliniques.

Pour ce qui est du développement de biosimilaires, les chiffres s'emballent. La facture peut grimper entre 50 et 200 millions d'euros, pour un temps d'accès au marché de 6 à 7 ans, selon Stéphane Sclison directeur de la stratégie chez IMS Health. L'AMM est délivrée par les autorités de santé sur la base d'une équivalence. « Le concept de biosimilaire repose sur le principe essentiel de la comparaison de deux médicaments, l'un étant le médicament de référence, commercialisé depuis plus de 10 ans dans l'union européenne, et l'autre étant le médicament qui souhaite être déclaré « biosimilaire » au médicament de référence. La comparaison porte sur une analyse extensive et comparée des propriétés physico-chimiques et biologiques (qualité), pharmacodynamique et toxicologique (sécurité) et enfin cliniques (efficacité et tolérance) entre le médicament qui se réclame similaire et le médicament biologique de référence », détaille l'ANSM. Outre des essais physico-chimiques et biologiques, il faut donc recommencer de nouveaux essais cliniques, essentiellement des phases I pour démontrer la similarité et des phases III pour vérifier l'efficacité clinique et la tolérance. Les biosimilaires sont seulement exemptés de phases II qui correspondent à l'étude des doses, puisque ce paramètre est déjà connu.

Malgré ces obstacles, Stéphane Sclison (IMS Health) anticipe que le marché mondial des biosimilaires pourrait atteindre entre 11 et 25 milliards d'euros à l'horizon 2020 (fourchettes basse et haute), avec une part de marché des biosimilaires dans les produits biologiques de 4 à 10 %. « Ces scénarios dépendent du décollage du marché américain dont le cadre réglementaire est encore incertain », explique cependant Stéphane Sclison (IMS Health). Il n'y a d'ailleurs qu'un seul biosimilaire enregistré sur le marché américain, l'Omnitrope de Sandoz. En revanche, l'Europe mène la danse au niveau mondial avec actuellement 12 médicaments biosimilaires enregistrés, représentant 3 substances actives différentes : le facteur de croissance Filgrastim et les deux hormones Epoïétine et Somatropine. « Ce concept de biosimilarité a été développé en Europe au début des années 2000, et une nouvelle réglementation a été mise en place en 2004 pour permettre le développement et l'enregistrement de produits biologiques, similaires à des médicaments biologiques de référence et dont les brevets étaient tombés dans le domaine public », ajoute l'ANSM. Les prochaines AMM européennes devraient maintenant porter sur des anticorps monoclonaux, comme Mabthera (rituximab, Roche), Herceptin (trastuzumab, Roche) et Remicade (infliximab, Jansen). La version biosimilaire de Remicade (infliximab), un anticorps contre l'arthrite qui a généré 8 milliards de dollars de ventes en 2012, a déjà été récemment approuvée par la Corée du Sud.

En France, ce marché des biosimilaires est déjà une réalité poursuit Didier Laloye, directeur général d'Hospira France, membre du Gemme et du Comité Biotechnologies du Leem. Il est évalué à 60 M€ en 2012, sur un marché total des médicaments biologiques de 4,5 Mrds € (24,5 Mrds € pour la totalité du marché pharmaceutique ville+hôpital). Il reste cependant limité par le petit nombre de molécules biologiques qui ont perdu leur brevet. Mais « les analyses prospectives sur les 3 ans à venir montrent que 3 produits importants vont perdre leur brevet, représentant en France un chiffre d'affaires de 750 M€ par an», ajoute Didier Laloye.

Deux modèles de marchés

Si l'on analyse les molécules déjà enregistrées en Europe, elles préfigurent deux modèles de marchés pour les biosimilaires, selon Stéphane Sclison d'IMS Health. Avec Filgrastim qui n'est pas un produit thérapeutique, mais un facteur de croissance, se profile un marché de commodités à faible valeur ajoutée où le prix sera le critère le plus important. A contrario, avec les hormones de type Epoïétine et Somatropine, se dessine un marché de différenciation où les acteurs des biosimilaires vont apporter des innovations notamment au niveau des systèmes d'administration. « L'offre produit ne se fera plus uniquement sur le prix », a-t-il ajouté.

Malgré les investissements colossaux à engager et une réglementation qui n'est pas encore stabilisée au niveau mondial, les acteurs se bousculent au portillon. Car les biosimilaires rapportent ! Stéphane Sclison d'IMS Health explique que les biosimilaires peuvent prétendre à des retours sur investissements équivalents à ceux de molécules innovantes. D'où une grande hétérogénéité d'acteurs. D'un côté, il y a les laboratoires pharmaceutiques comme Pfizer, Boehringer Ingelheim ou Amgen qui ont déjà des produits biologiques dans leur portefeuille mais se diversifient dans cette nouvelle activité. D'autres y réfléchiraient comme, par exemple, le groupe Sanofi qui attend encore « l'établissement et la mise en œuvre de voies réglementaires pour les biosimilaires ». Autre catégorie d'acteurs, les fabricants de génériques comme Sandoz (groupe Novartis), Hospira ou Teva qui ont prolongé leur offre dans les biosimilaires. Enfin on trouve des modèles d'alliance. En 2011, Merck (MSD) et Parexel se sont associés dans Merck BioVentures avec déjà trois programmes en développement : un facteur de croissance G-CSF (filgrastim), un G-CSF pegylé et un biosimilaire d'etanercept en rhumatisme inflammatoire. Début 2012, le Coréen Samsung Biologics et la société américaine Biogen Idec ont annoncé l'établissement de leur coentreprise, Samsung Bioepis. Puis à la mi-année, les Japonais Kyowa Hakko Kirin et Fujifilm (ancien acteur de la photo) ont lancé leur joint venture dans les biosimilaires. Ils prévoient de démarrer leur activité en développant une copie du blockbuster Humira (adalimumab) d'Abbott. Tous ces acteurs des biosimilaires ont des stratégies industrielles différentes. Certains choisissent de réaliser eux-mêmes la production pendant que d'autres s'allient à des CRO. Claude Allary, consultant du cabinet Bionest Partners, rappelait dans une de ses études que la construction d'une nouvelle unité de bioproduction se chiffre à environ 100 M$ et nécessite trois ans de construction et de certification, justifiant l'intérêt de réutiliser des installations existantes ou les stratégies d'alliance.

Si la France est aujourd'hui un marché pour les biosimilaires, accueillant également quelques essais cliniques, elle n'est pas encore un territoire de production de ces médicaments. « La production ne se fait pas en France, mais en général en Europe : en Allemagne, en Autriche en Croatie en Espagne... », confirme Didier Laloye. Cependant, « tous les industriels adhérents du Leem et du gemme réfléchissent à l'enjeu économique que peuvent représenter les biosimilaires en terme de territoire, d'emploi et de balance commerciale », ajoute Didier Laloye. Fruit de cette réflexion, une position commune sera prochainement dévoilée, en attendant que les biosimilaires deviennent une réalité industrielle dans nos usines françaises.

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5 questions à Frédéric Collet, président de Sandoz France

Que représente le domaine des biosimilaires dans le portefeuille de Sandoz ?

Dans le domaine des biosimilaires, Sandoz a une position de pionnier et de leader. Sandoz est le seul laboratoire aujourd'hui à commercialiser 3 biosimilaires - dans le traitement de la déficience en hormone de croissance et dans les pathologies associées aux chimiothérapies - et possède une dizaine de molécules en développement, y compris des anticorps monoclonaux.

Quels sont les marchés mondiaux les plus dynamiques ?

Les médicaments biologiques occupent progressivement une place essentielle dans l'arsenal pharmaceutique. On estime que les médicaments issus des biotechnologies représentent 30 % du pipeline de l'industrie. On sait que d'ici à 2017, 7 des 10 principaux médicaments dans le monde seront des biomédicaments, et leurs ventes devraient atteindre les 170 milliards de dollars. Le marché mondial des biosimilaires va augmenter dans les années à venir. En 2011, son chiffre d'affaires était de 500 millions de dollars et il sera de 2 à 3 milliards en 2015 et supérieur à 15 milliards de dollars en 2020.

L'Europe a joué un rôle de pionnier dans l'encadrement de la qualité des biosimilaires pour en démontrer la comparabilité avec le médicament de référence, mais aussi leurs modalités de prescription et de dispensation. L'EMA a développé des recommandations pour la fabrication de 6 familles de molécules. Quatorze spécialités pharmaceutiques représentant 3 substances actives différentes (hormone de croissance, G-CSF et érythropoïétine alpha) ont été autorisées en Europe sous le statut de biosimilaires. Il existe 6 biosimilaires commercialisés en France.

Comment se positionne la France ?

Aujourd'hui, les biosimilaires sont en développement et le potentiel de croissance est encore très élevé. Les médicaments biosimilaires représentent environ 15 % des prescriptions en France. Ces produits en sont encore à leurs premiers pas. Il y a tout un travail d'explication, de pédagogie auprès des différents acteurs - médecins, pharmaciens - sur les biosimilaires.

Où se fait justement la production de ces biomolécules chez Sandoz ?

La production des biosimilaires est intégrée. Sandoz compte des sites de production en Europe, en Autriche et en Slovénie.

Pouvez-vous décrire la stratégie de Sandoz dans le domaine des biosimilaires ?

La position de leader de Sandoz relève d'une stratégie innovante et visionnaire. Sandoz bénéficie de 30 années d'expérience dans le domaine des biomédicaments et est le 1er laboratoire à commercialiser un biosimilaire en 2006. D'autre part, Sandoz bénéficie d'une expertise et d'une avance technologique qui est déterminante sur ce marché. Depuis 10 ans, Sandoz a acquis une solide expérience dans le domaine des biotechnologies, possède des infrastructures intégrées et bénéficie de synergies avec Novartis. Les médicaments biosimilaires représentent une opportunité majeure pour assurer la continuité de prise en charge des patients tout en limitant l'évolution des coûts de santé. Nous entendons continuer à développer cette activité qui représente l'un des axes majeurs de la médecine de demain pour les patients. Ce marché doit être préservé aujourd'hui, compte tenu de son fort besoin en investissements pour en assurer le développement.

PROPOS RECUEILLIS PAR SYLVIE LATIEULE


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