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La NASH, un marché convoité mais complexe

Mathilde Lemarchand
La NASH, un marché convoité mais complexe

© Genfit

Majoritairement liée au mode de vie, la stéatohépatique non-alcoolique ou NASH, représente aujourd’hui un enjeu de santé publique, avec une prévalence estimée à environ 10 % de la population dans les pays développés. Avec peu de candidats-médicaments en phase avancée, cette pathologie représente encore un défi thérapeutique. Défi qui pourra peut-être être relevé avec la mise au point de meilleures méthodes de diagnostic ainsi que la mise en place de standards pour mieux définir la maladie.

Quarante ans après sa première description, en 1980, par l'équipe de Jurgen Ludwig de la Mayo Clinic, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), ne dispose toujours pas de traitements . Parfois surnommée « maladie du foie gras humain » ou « maladie du soda » cette pathologie concernerait jusqu'à 12 % de la population américaine et de cinq pays en Europe (Royaume-Uni, France, Espagne, Allemagne et l'Italie), selon une étude du Journal of Gastroenterology and Hepatology datant de 2013.

La NASH est une maladie multifactorielle qui se caractérise par une accumulation de graisse et de sucre dans le foie. Le plus souvent, la NASH est associée au surpoids et au diabète de type II. En tant que maladie évolutive, si elle n'est pas prise en charge, elle peut conduire à des pathologies lourdes, souvent irréversibles, nécessitant alors une transplantation hépatique. Une intervention parfois difficilement réalisable faute d'organes ou selon l'état de santé du patient.

Concrètement, la NASH débute par une stéatose seule, c'est-à-dire une accumulation de graisse à l'intérieur des cellules. À l'étape suivante, l'inflammation vient s'ajouter à la stéatose. Vient alors le stade où les cellules hépatocytaires vont être atteintes, c'est le stade dit du « ballooning » où les cellules souffrent et « gonflent ». À ces trois stades, les lésions restent cependant réversibles. « La NASH est une maladie complexe, mais elle est relativement facile à expliquer : le foie est une éponge à graisse et à sucre. Cette accumulation conduit à de l'inflammation et au déclenchement d'un processus fibrotique. La phase finale de la maladie est la cirrhose, quand le foie est trop fibrosé », résume Frédéric Cren, le p-dg et cofondateur de la biotech Inventiva, spécialiste de la fibrose.

La NASH est décrite selon le NASH Activity Score (NAS), correspondant à l'inflammation et au ballooning, et selon la quantité de fibrose dans le foie, du stade F0 au stade F4, qui correspond à la cirrhose. Face au nombre de personnes touchées, des études cliniques sont actuellement en cours pour mettre sur le marché le premier médicament contre la NASH.

© Inventiva
Les biotechs françaises sont positionnées sur ce marché à l'instar d'Inventiva.

86 essais cliniques en cours

Et les candidats-médicaments contre cette pathologie ne manquent pas. Même si aucun d'entre eux n'est encore approuvé, près de 86 essais cliniques et 150 essais précliniques sont actuellement en cours. Malgré ce nombre impressionnant, peu de candidats s'avèrent être en phase de développement clinique avancée. Et les biotechs françaises pourraient bien tirer leur épingle du jeu.

Parmi les premiers de la classe se trouve ainsi l'elafibranor de Genfit, une biotech lilloise, spécialiste des récepteurs nucléaires. L'elafibranor, qui a obtenu le statut de Fast Track de la FDA, est un double agoniste des récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) alpha et delta, des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides. Les essais cliniques de ce candidat-médicament ont permis de démontrer que son action se situe au niveau des processus d'inflammation et de ballooning. Par ailleurs, l'elafibranor présente un autre avantage : celui d'influer sur le profil lipidique des patients (baisse du LDL, des triglycérides et hausse du HDL), ainsi que sur leur profil métabolique. « Traiter la NASH consiste avant tout à agir sur les causes de la maladie », indique Pascal Prigent, le directeur général de Genfit.

Une stratégie thérapeutique partagée par une autre société française, Inventiva. Cette biotech, basée à Dijon, développe, elle aussi, un candidat-médicament contre la NASH, lanifibranor, actuellement en phase IIb. Agissant sur tous les récepteurs PPAR (alpha, delta et gamma), la molécule est le seul agoniste de pan-PPAR actuellement en développement clinique, et a, elle aussi, obtenu le statut de Fast Track de la part de la FDA, en septembre 2019. « Nous avons finalisé le recrutement des patients dans notre étude clinique de phase IIb avec lanifibranor et nous avons même dépassé nos objectifs en recrutant 247 patients, soient 22 de plus que notre objectif de départ. Nous sommes confiants sur les résultats à venir au premier semestre 2020. S'ils sont positifs, nous pourrons démarrer la phase III de lanifibranor », précise Frédéric Cren, p-dg d'Inventiva.

© Inventiva
Inventiva attend des résultats de phase IIb pour le premier semestre 2020.
 

En plus d'être toutes les deux à des stades avancés, ces deux molécules concurrentes présentent un autre point commun : l'administration par voie orale. Selon Pascal Prigent, cette caractéristique est importante : « pour des patients qui ne se sentent pas malades, la NASH étant caractérisée par une longue phase asymptomatique, une administration par voie orale est préférable car moins contraignante, et assure ainsi un meilleur suivi du traitement ». Un point de vue sur l'observance partagé par Frédéric Cren.

Si les biotechs françaises sont dans la course pour la mise au point d'un traitement, ce dernier se heurte à un obstacle majeur : la difficulté d'établir un diagnostic précoce de la pathologie.

Un diagnostic encore difficile à établir

« Aujourd'hui, le seul moyen de caractériser la NASH est de réaliser une biopsie. »

 

« Un des problèmes rencontrés avec la NASH, c'est le diagnostic. La maladie étant asymptomatique, quand des symptômes apparaissent, c'est généralement que la maladie a atteint un stade avancé et qu'elle est donc plus difficile à traiter - voire dans certains cas impossible. La question est donc de savoir comment identifier, au bon moment, les patients atteints d'une NASH », indique Pascal Prigent, qui poursuit « et c'est là un des paradoxes de la maladie : il y a beaucoup de patients potentiels, mais ils sont difficiles à trouver ». Et pour cause, aujourd'hui, le seul moyen de caractériser la présence de la pathologie est de réaliser une biopsie. « La problématique de la biopsie, c'est qu'il s'agit d'un examen relativement lourd, cher, douloureux et potentiellement dangereux. Faire une biopsie quand on n'a pas de symptômes et que l'on se sent bien, peut être dur à envisager pour certains patients », poursuit le directeur général de Genfit.

En outre, deux cliniciens peuvent être nécessaires pour réaliser l'examen et pour interpréter ses résultats. Un problème, quand on sait que le nombre d'hépatologues est bien trop faible comparé à la population à risque. Une meilleure prise en charge de la NASH passera ainsi par une simplification de son diagnostic. « Des techniques d'imageries médicales, comme l'échographie, pourraient être envisagées pour détecter la maladie », souligne Pascal Prigent de Genfit qui précise : « toutefois, ces méthodes d'imagerie sont coûteuses et ne prennent pas en compte les deux aspects de la maladie, à savoir métabolique et fibrotique, ce qui explique leur manque de précision pour distinguer les différents stades de la maladie. Chez Genfit, nous pensons que la prise de sang, chez des personnes potentiellement à risque, est le meilleur moyen de diagnostiquer efficacement la NASH, d'où l'une de nos principales problématiques : qu'est-ce qui dans le sang pourrait être prédictif de la NASH ? ».

Et sur ce point, Genfit a peut-être un début de réponse. Depuis plusieurs années déjà, la biotech lilloise s'intéresse en effet aux miRNA (micro ARN), des petites molécules circulantes d'ARN, qui sont exprimées à différents niveaux chez les patients NASH. Au cours des essais cliniques de l'elafibranor, Genfit a ainsi testé plus de 150 biomarqueurs, notamment grâce à l'utilisation de l'intelligence artificielle, afin d'évaluer ceux dont le pouvoir discriminant était le plus élevé.

Et bonne nouvelle, la biotech a identifié quatre biomarqueurs, ayant un rôle dans la NASH. Des biomarqueurs, qui en janvier 2019, ont d'ailleurs intéressé le géant américain du diagnostic Labcorp. Genfit a ainsi signé un accord de licence avec l'entreprise américaine pour donner accès à son NIS4, un outil diagnostic non-invasif sanguin, développé pour le diagnostic de la NASH, dans le domaine de la recherche clinique, dans un premier temps. Concrètement, le test fonctionne de la façon suivante : grâce à un prélèvement sanguin, la présence des biomarqueurs peut être quantifiée ; la concentration de ces derniers permet d'établir un « score », compris entre 0 et 1. Si le score dépasse la valeur de 0,62, le diagnostic de la NASH peut alors être établi. « Le test est actuellement utilisé dans des essais cliniques sur la NASH, ce qui contribue dès maintenant à développer sa notoriété auprès des leaders d'opinion », précise Pascal Prigent.

Genfit teste des biomarqueurs pour mieux identifier la maladie.
© Genfit
Genfit teste des biomarqueurs pour mieux identifier la maladie.
 

Genfit n'est toutefois pas la seule à s'intéresser au problème du diagnostic de la NASH. D'autres entreprises envisagent en effet d'autres moyens de détecter la maladie. C'est par exemple le cas d'Echosens, une entreprise française spécialisée dans le diagnostic non invasif du foie, avec sa gamme Fibroscan et son outil « CAP » (Controlled Attenuation Parameter) ou encore Gilead qui développe des outils d'intelligence artificielle pour l'évaluation histologique du foie, pour le diagnostic et la surveillance des patients NASH.

Autant de facteurs qui visent à objectiver certains paramètres de la maladie, qui suscite encore beaucoup de scepticisme chez les professionnels de santé.

Une prise en charge de la NASH encore en débat

D'après une étude réalisée par The NASH Education Lab, trois hépatologues sur quatre considèrent qu'il manque un standard sur cette maladie et seulement 54 % des médecins spécialisés dans les maladies du foie se sentent confiants à diagnostiquer une NASH. Un résultat qui s'explique par le flou qui entoure encore la maladie, dont l'émergence est relativement récente.

Une étude parue en 2019 dans la revue Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, intitulée « The diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease should carry important prognostic information » va également en ce sens, en proposant de redéfinir la NASH « pour recentrer les objectifs de recherche et arrêter les erreurs coûteuses commises à la fois dans le dépistage et dans le traitement des personnes à risque ». Dans cette publication, les auteurs considèrent ainsi que la définition actuelle de la NASH est trop large et que seuls les stades les plus avancés « présentent un risque suffisant de mortalité hépatique pour justifier un traitement ».

De plus, de par son caractère théoriquement « évitable », l'hygiène de vie étant, comme pour le diabète, un des facteurs prédominants de la maladie, il existe aujourd'hui un certain scepticisme autour de la NASH. « Une mauvaise nouvelle pour les produits en développement, ce scepticisme pouvant affecter la clinique. Toutefois les études de marché que nous avons conduites auprès des praticiens nous ont convaincus : quand les produits seront disponibles, ils seront utilisés par les médecins. Il faut remettre de la rationalité dans le marché de la NASH », indique le directeur général de Genfit.

L'option thérapeutique ne viendrait également pas en opposition avec le changement du mode de vie. « Certaines maladies liées à l'obésité nécessitent un changement de mode de vie, notamment d'un point de vue alimentaire, ce qui peut être difficile à envisager pour certains patients, et compliqué à mettre en pratique. C'est pour cela que ces patients ont besoin d'un accompagnement thérapeutique spécifique et des traitements adaptés», conclut Frédéric Cren.

LE MARCHÉ FLORISSANT DE LA NASH

Selon la société de conseil et d'analyse GlobalData, les ventes de futurs médicaments contre la NASH devraient dépasser les 25 milliards de dollars (23 Mrds €) d'ici à 2026, l'essentiel du marché se concentrant sur les États-Unis (88 % aux États-Unis, 9,5 % aux Royaume-Uni, France, Espagne, Allemagne et Italie et 2,2 % au Japon). « Un marché avec des besoins médicaux non satisfaits significatifs » pour Frédéric Cren, p-dg d'Inventiva. En outre, ce marché ne cesse d'augmenter. D'une part avec l'occidentalisation du mode de vie dans certains pays en voie de développement, comme en Chine et dans certains pays du Moyen-Orient. Sur ce terrain, Genfit s'est d'ailleurs positionnée récemment à travers un partenariat à plus de 200 millions de dollars avec Terns Pharmaceuticals, un laboratoire chinois. « Pour s'implanter en Chine, il est nécessaire d'avoir un partenaire local, notre choix s'est porté sur Terns en raison de la complémentarité de nos portefeuilles », indique Pascal Prigent, p-dg de Genfit.

 

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