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Un événement pour rassurer sur une évolution nécessaire

À LYON, AURÉLIE DUREUIL

Comment accompagner nos sites industriels vers la production de biomédicaments ?

Investir pour transformer un site vers la bioproduction est parfois une question de survie de l'entreprise. Comme en témoigne Michel Saudemon, directeur général de Recipharm Monts. Quand, en 2007, le site a été racheté à AstraZeneca, sa spécialité résidait dans le remplissage d'anesthésiques locaux. « Il s'agit de produits génériques avec beaucoup de compétition. Nous travaillons sur de gros volumes avec des équipements dédiés à ce genre de production », témoigne-t-il. Le directeur général voit alors la nécessité de diversifier son portefeuille de clients et, pour cela, de répondre à des demandes pour des plus petits volumes. « De plus en plus de clients nous sollicitaient pour des produits dits "biologiques" avec des demandes de flexibilité et de petits lots », constate Michel Saudemon. La décision est alors prise d'installer une nouvelle zone avec une petite machine de remplissage qui permet des formats de 2 ml à 100 ml. « Il s'agit d'une réorientation stratégique en parallèle de notre activité historique. Aujourd'hui, les trois quarts des nouveaux clients potentiels sont intéressés par cette machine », note le dirigeant. De son côté, Michèle Villaume, directrice Ressources humaines du Généthon, a témoigné du passage d'une unité de R&D à une unité de production avec Généthon Bioprod. Il s'agit « d'une mutation de l'ensemble du personnel ». « L'innovation reste active, mais les exigences industrielles et réglementaires doivent être prises en compte le plus tôt possible », ajoute-t-elle. A travers ces exemples, les participants de l'atelier ont abordé les adaptations possibles pour faire évoluer un site de production pharmaceutique vers un site de bioproduction. « Nous voulions démystifier un certain nombre de choses afin d'accompagner cette mutation des sites industriels de façonnage afin de leur permettre d'accueillir la mise en forme galénique de biomédicaments (éthiques et biosimilaires) », note Patrick Hibon de Frohen, directeur général du groupe IMT. Il rappelle « au moins trois passages obligés » pour la conversion des sites : « l'acquisition de matériel adapté à l'usage unique et au stérile ; l'équipement des locaux et enfin la formation du personnel ». En termes d'installations, « des choses sont possibles et pas forcément à très grande échelle. Il est possible de mettre en place des unités d'environ 3 à 5 millions d'euros », souligne Yves Tayeb, directeur général de Pharmadec, société spécialisée dans la conception et la construction d'unités pharmaceutiques en France. Sur le site de Monts de Recipharm, l'investissement s'est élevé à 2,5 M€. Yves Tayeb (Pharmadec) distingue d'autres enjeux de cette évolution des sites : « Les compétences des personnels, la partie analytique et le dialogue avec les autorités réglementaires ». Des problématiques auxquelles Michel Saudermon est confronté actuellement. « Il faut être capable de travailler sur d'autres machines que celles qui ont été utilisées, ces dix dernières années. La différence fondamentale réside dans la production de plus petits volumes avec beaucoup plus d'étapes manuelles, contrairement au process actuel très automatisé. De plus, nous allons avoir beaucoup plus de productions différentes. Les opérateurs doivent s'adapter aux changements », indique-t-il. Sur le site de Recipharm, une partie du personnel est en formation sur la nouvelle machine qui est en cours de qualification. La fabrication des premiers lots pourrait avoir lieu d'ici à la fin 2013. Il faudra aussi obtenir les autorisations auprès de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Michel Saudermon déplore ainsi les difficultés administratives rencontrées. « A chaque fois qu'un potentiel nouveau produit entre dans une catégorie pour laquelle nous n'avons pas d'autorisation d'ouverture, nous devons refaire une demande. Nous ne pouvons pas obtenir d'autorisation générique pour tous les bioproduits que nous pourrions fabriquer. Ainsi, quand un client vient nous voir avec un médicament non couvert dans notre autorisation d'ouverture, nous devons répondre que nous savons faire mais qu'il faut compter un délai supplémentaire pour l'obtention de l'autorisation ». Ainsi, outre les études liées à l'investissement nécessaire à la mutation ou l'évolution d'un site vers la bioproduction, les aspects de formation et réglementaire ne doivent pas être sous- estimés.

A.D.

Un événement pour rassurer  sur une évolution nécessaire

LE CONGRÈS A RÉUNI UNE CENTAINE DE PARTICIPANTS.

© © Carole Colleoni - Groupe IMT

Pour sa 8e édition le congrès organisé par l'IMT a abordé le thème « industrie pharmaceutique : changement de modèle ». La journée a été l'occasion de se pencher sur les biotechnologies et la bioproduction et les évolutions potentielles des sites de production.

« Nous travaillons dans une industrie pharmaceutique qui change de modèle. Nous assistons à une mutation structurelle avec une part de plus en plus importante de la bioproduction », indique Patrick Hibon de Frohen, directeur général du groupe IMT (Institut des métiers et des technologies) en ouverture de la 8e édition des Printemps de la production pharmaceutique. Le congrès organisé par l'IMT a réuni une centaine de participants, étudiants et industriels, le 11 avril à Lyon. L'occasion de débattre de « l'émergence de plus en plus fréquente et prégnante des biotechnologies », selon Patrick Hibon de Frohen. Des technologies qui font beaucoup parler d'elles mais qui restent un sujet flou pour de nombreux industriels. « Après une 7e édition des Printemps de la production pharmaceutique consacrée à des problématiques du quotidien, nous nous penchons aujourd'hui sur les médicaments du futur. Il est encore bien difficile d'entrevoir, pour nous industriels, le lien entre les bioproductions et nos usines », souligne Xavier Monjanel, président du Grepic. Il interroge ainsi : « Les médicaments issus des biotechnologies, remplaceront-ils les médicaments traditionnels ? A quelle échéance ? A quoi ressembleront les sites industriels ? ». Les questions sont ouvertes. Les conférences plénières et les trois ateliers s'attachent à tenter d'y répondre. Pour les novices, le professeur Hervé Watier de l'Université François Rabelais de Tours détaille l'histoire des anticorps monoclonaux et leur essor. Dans le domaine de la bioproduction, Pascal Reber, président de l'Afipral, rappelle le dynamisme de la région lyonnaise qui a vu la création d'un IRT et de la plateforme Accinov. « Nous avons de très belles usines de bioproduction en France. Les compétences existent, les outils existent. Et les usines ne sont pas saturées », souligne Sébastien Aguettant, président de la commission des Affaires industrielles du Leem. Dans ce contexte, une des mesures portées par le Leem vise à ce que « les industriels engagent une réflexion sur les modalités permettant de privilégier les sites de production français via des associations assurant la promotion de la filière de bioproduction et le développement de partenariats », selon Sébastien Aguettant. En termes de production, Pascal Reber (Afipral) rappelle les enjeux : « industrialiser les procédés, convaincre les autorités de tutelles, contenir les coûts ». S'il détaille chaque point, il insiste sur le fait de « les faire vivre tous en même temps ». « Il ne doit pas y avoir de maillon faible, ajoute-t-il. Les interactions sont multiples. Et le facteur humain fait le succès ». Les ateliers ont ensuite permis les débats sur les différents aspects de la bioproduction. « On ne parle plus de science-fiction mais d'anticipation », conclut Xavier Monjanel (Grepic).

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Mutations et adaptations professionnelles vers les métiers de la bioproduction

Formation initiale, formation continue, reconversion, etc. Dans l'évolution du paysage de la bioproduction dans l'Hexagone, la formation s'avère cruciale. « Cet atelier est destiné à faire le point du dispositif de formation en France : ce qui existe, ce qui manque et la façon dont l'existant pourrait être amélioré », souligne Pascal Reber, président de l'Afipral (Association des fabricants de l'industrie pharmaceutique de la région Rhône-Alpes à Lyon). La réalisation d'un état des lieux de l'offre des diplômes a « surpris » Nathalie Simonin, directrice du Gipso. Un panorama qui a permis de souligner la difficulté de « s'y retrouver dans cette jungle des formations et de savoir les compétences qui y sont délivrées ». Des pôles existent en Alsace, Rhône-Alpes et Île-de-France, notamment. « Il existe en France un maillage suffisant et performant en termes de formation », souligne toutefois Jacques Volckmann, directeur projets nouveaux vaccins Europe de Sanofi Pasteur et membre de l'Afipral. Pascal Reber distingue quatre catégories d'employés de la bioproduction avec des problématiques de formation différentes. « Pour le management, nous trouvons des cadres scientifiques de bon niveau, et en particulier dans l'écosystème lyonnais. Ils bénéficient soit d'une bonne formation initiale soit d'expertise », note le président de l'Afipral à Lyon. Pour les opérateurs de production, il est confronté à des difficultés de recrutement et de formation. « Il existe de bons outils de formation, mais ils sont incomplets et nous devons ajouter sur le terrain des formations internes », indique Pascal Reber. Du côté des techniciens de laboratoire pour le contrôle qualité, de l'environnement, « nous trouvons de très bons candidats et il y en a sur le marché. Contrairement au personnel de maintenance capable d'intervenir dans des milieux contraints. Ils sont très rares et il existe assez peu d'opportunités pour les former », ajoute le président de l'Afipral à Lyon. Pour Merck Developpement à Martillac, l'écosystème n'est pas le même et les besoins de recrutement et de formation sont différents. Le site développe et produit des principes actifs pour les essais cliniques. « Nous avions déjà une unité basée sur des systèmes d'expression de cellules mammifères et nous avons intégré une unité autour de systèmes d'expression de micro-organismes », indique Nadia Kaddour, responsable Ressources humaines du site. La plus grande difficulté a alors été de recruter des techniciens de niveau Bac+2. « Les postes à pourvoir ne concernent pas que des Bac+5. Les techniciens au niveau bac+2, nous ne les trouvons pas », déplore-t-elle. Croisés avec les attentes des dirigeants des entreprises et unités de bioproduction, les témoignages d'opérateurs ayant suivi des formations permettent de discuter concrètement des attentes. « Chez Sanofi, nous avons eu à gérer des personnels qui sont passés d'un process « chimie » à Neuville-sur-Saône à une implantation de production de vaccins à Marcy-l'Étoile. Plus d'une centaine de personnes ont ainsi suivi un programme de formation », témoigne Jacques Volckmann (Sanofi Pasteur). Il note l'aspect individuel de cette démarche. « Il faut avoir la volonté de le faire. Quelques réflexes sont différents et notamment en matière de qualité, qui est plus lourde en bioproduction car on maîtrise moins le procédé. Il faut également passer d'un monde où on se protège du produit à celui où on protège le produit. Rien n'est impossible ». Le programme débuté en 2008 et nommé Campus Biotech a permis à environ 400 personnes du groupe Sanofi de découvrir ou se perfectionner dans les métiers de la bioproduction. « Toutes les catégories ont été concernées : les affaires industrielles, la R&D, Genzyme, Sanofi Pasteur, Mérial, etc. », indique Corinne Brocard, responsable Campus Biotech de Sanofi. Deux témoignages de personnes ayant suivi ce parcours de formation sont venus illustrer cette initiative du laboratoire français. Fanny Cathala, ingénieure chimiste et aujourd'hui également ingénieure en biotechnologie, et Michel Guigue, formé par l'expérience sur un site de chimie de Sanofi et maintenant technicien de fabrication en bioproduction, s'accordent sur l'intérêt de cette « nouvelle vie professionnelle », selon Michel Guigue. « C'est un effort personnel important avec des conséquences positives comme l'acquisition d'une double compétence, d'un double diplôme et l'envie de continuer dans un poste alliant ces nouvelles connaissances biotech et mon expérience antérieure », note Fanny Cathala. Elle a, depuis sa formation, décroché un poste de responsable support technologique à la production chez Genzyme, tandis que Michel Guigue devrait intégrer le bâtiment de production de vaccins contre la dengue à Neuville-sur-Saône. Le directeur projets nouveaux vaccins Europe de Sanofi Pasteur analyse également : « le meilleur atout pour cette reconversion est d'être dans une mécanique de formation en continu. Quand les gens sont dans un environnement de formation et d'information en permanence, il est plus facile de leur proposer ce changement ». A.D.


Biotechnologies : nouveau mode de production, réussir une évolution en trois dimensions

Si des sites de bioproduction existent déjà, d'autres vont voir le jour dans les années à venir autour de technologies matures ou encore en développement. Cette évolution est étudiée autour de trois dimensions « technique, financière et humaine », selon Marielle Gaudois gérante d'Arcade Management et vice-présidente de BioMédical Alliance. « La mutation technologique implique les infrastructures nécessaires ainsi qu'une prise en compte globale des spécificités du domaine des biotechnologies », note-t-elle. Parmi les enjeux techniques, l'emploi de systèmes à usage unique a été évoqué, et notamment les avantages en matière de nettoyage et de validation. Marielle Gaudois a néanmoins rappelé « les contraintes liées à la sécurité des plastiques, à la maîtrise des fournisseurs ». L'étude de ces trois enjeux diffère en fonction de l'avancement de la technologie. Sur le site de Saint-Julien-en-Genevois, la mise en place d'une unité de production d'anticorps monoclonaux a été l'occasion de réaliser « des choix stratégiques et technologiques », selon Olivier Cochet, directeur de la biotechnologie industrielle du Centre d'immunologie de Pierre Fabre. Cette unité a pour objectif « d'emmener des molécules de la recherche Pierre Fabre en développement clinique », souligne Olivier Cochet. Pour cela, il a fallu dimensionner le bâtiment requis, prendre en compte l'aspect réglementaire pour la mise en place d'essais cliniques, sans oublier l'application de la politique environnementale et de respect de la qualité de vie, chers au laboratoire français. Une attention particulière a également été portée sur la flexibilité des installations. « C'est un point extrêmement important dans les biotechnologies. Les changements peuvent être très rapides en termes de process, de produits et de capacités », indique le directeur de la biotechnologie industrielle. Si le laboratoire Pierre Fabre a investi pour la technologie mature des anticorps monoclonaux, la start-up française créée en 2005 Vectalys travaille sur les vecteurs viraux pour le transfert de gènes. Des technologies encore émergentes. « Pour amener de nouvelles technologies ou thérapies sur des marchés en croissance, des entreprises comme Vectalys abordent d'abord le marché par de la prestation de services puis la fourniture de produits prêts à l'emploi. Ces étapes permettent de financer partiellement l'entreprise pendant les phases de maturation du marché, et de préindustrialiser la technologie... », explique Pascale Bouillé, p-dg de Vectalys. Sur le plan financier, les participants à l'atelier ont soulevé « l'importance d'une technologie bien maîtrisée dans la production des protéines recombinantes », en opposition à des marchés émergents des thérapies géniques notamment. Enfin, pour les start-up comme Vectalys, la question des attentes des laboratoires pharmaceutiques est cruciale.

En conclusion, Marielle Gaudois (Arcade Management) a plaidé pour « une solution pour éviter que les technologies disparaissent du tissu national ou européen ». A.D.


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