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Tofacitinib C24H29N7O2

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Tofacitinib C24H29N7O2

(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-beta-oxo-1-piperidinepropanenitrile DÉCOUVREUR : Pfizer DÉVELOPPEUR : Pfizer DATE PRIORITAIRE : 1999 Immunosuppresseur

Intermédiaires

I 1-(phenylmethyl)-4-piperidinone

II methyllithium

III 4-methyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol

IV thionyl chloride

V 4-chloro-4-methyl-1-(phenylmethyl)piperidine

VI 1,2,3,6-tetrahydro-4-methyl-1-(phenylmethyl)pyridine

VII trans-4-methyl-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol

VIII 4-methyl-1-(phenylmethyl)-3-piperidinone

IX methanamine

X N,4-(dimethyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinamine

XI 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

XII N-methyl-N-[4-methyl-1-(phenylmethyl)-3-piperidinyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

XIII N-methyl-N-(4-methyl-3-piperidinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-amine

XIV cyanoacetic acid 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl ester

XV 2-bromo-1,1-diethoxyethane

XVI cyanoacetic acid ethyl ester

XVII 2-cyano-4,4-diethoxybutanoic acid ethyl ester

XVIII thiourea

XIX 6-amino-5-(2,2-diethoxyethyl)-2-mercapto-4-pyrimidinol

XX 6-amino-5-(2,2-diethoxyethyl)-4-pyrimidinol

XXI 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

XXII phosphorus oxychloride

Bibliographie

- WO0142246 (2001), Appl. US19990170179P, 10 Dec 1999 (Pfizer) US2003130292 - Equivalents: AU1295001, BG106855, BR0016263, CA2393640, CZ20021846, DE60007552D, DK1235830T, EE200200304, ES2208433T, HU0203503, JP2003516405T, NO20022738, NZ518884, PL355907, SK7562002, TR200201498T - US2003130292 (2003), Appl. US20010338984P, 06 Dec 2001 (Pfizer) - Préparation de VIII : lorio, M. A. and Damia,G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) - Préparation de XI : Metzker, M.L., Lu. J. ; Gibbs, R. A. Science, 1996, 271, 1420-1422 - 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosin kinase inhibitors : EP0795556 (1997) Priority : GB19960004361, 29 Feb. 1996 (Pharmacia Upjohn Spa, Italy) - N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):616-24. doi: 10.1056/NEJMoa1112168. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, Vranic I, Su C, Rousell S, Niezychowski W - Kudlacz E, Conklyn M, Andresen C, Whitney-Pickett C, Changelian P. Eur J Pharmacol. 2008 Mar 17;582(1-3):154-61. - E. Kudlacz et al. The novel JAK-3 inhibitor CP-690550 is a potent immunosuppressive agent in various murine models. Am J Transplant. 2004 Jan;4(1):51-7. - D.C. Borie et al. JAK3 inhibition as a new concept for immune suppression. Curr Opin Investig Drugs. 2003 Nov;4(11):1297-303. - P.S. Changelian et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science. 2003 Oct 31;302(5646):875-8.

Commentaires

- CP-690550 (tofacitinib, Xeljanz) est un immunosuppresseur en développement de Pfizer. CP-690550 est un inhibiteur de la Janus kinase 3 (JAK3), une tyrosine kinase cytoplasmique, composant intégral de récepteurs de cytokines de l'interleukine (IL) -2. L'inhibiteur de JAK3 réduit sélectivement le nombre de cellules dans le sang de type « Natural Killer » et « CD8 + » après administration orale chronique. Les immunosuppresseurs actuels ont des effets secondaires graves (hypertension artérielle, diminution de la fonction rénale, risque d'infections graves, diabète, ostéoporose, risque accru de cancer de la vessie). Ce nouvel immunosuppresseur entraîne moins d'effets secondaires. Il est aussi développé dans le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active (RA) qui ont eu une réponse inadéquate ou qui sont intolérants au méthotrexate. Il fait aussi l'objet d'essais dans la transplantation.

Mars 2013 : l'EMA refuse d'approuver Xeljanz (tofacitinib) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais le ministère japonais de la Santé, du Travail et de la Prévoyance approuve Xeljanz. Novembre 2012 : aux États-Unis, la FDA approuve Xeljanz pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate ou qui sont intolérants au méthotrexate. Février 2009 : la phase III n'a pas achevé son recrutement. Achèvement prévu en novembre 2010. Phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de l'efficacité et l'innocuité de 2 doses de CP-690,550 en monothérapie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Cette étude de phase III est destinée à fournir la preuve de l'efficacité et l'innocuité du CP 690,550 dosé à 5 mg et 10 mg deux fois par jour en monothérapie chez les patients adultes atteints d'arthrite rhumatoïde de modérée à grave. L'étude vise à confirmer les avantages de CP-690,550 dans l'amélioration des signes et des symptômes et de la fonction physique qui ont été observés dans les études de Phase II. Inscription: 500 patients. Sponsor : Pfizer. Octobre 2006 : nouveau recrutement de la phase II. Prolongation de phase I dans la prévention du rejet aigu en transplantation rénale du patient. Une étude multicentrique de phase II, ouverte, contrôlée, pour évaluer l'innocuité à long terme et l'efficacité de CP-690, 550 versus Tacrolimus, en co-administration avec le mycophénolate mofétil (MMF) chez des receveurs d'allogreffe rénale. Sponsor : Pfizer. Juillet 2006 : Fin d'une phase II. Étude avec 2 niveaux de doses d'un inhibiteur de JAK3 pour la prévention du rejet aigu en transplantation rénale des patients. Étude à 6 mois, multicentrique, randomisée, ouverte, comparative de 2 doses de CP-690, 550 administré de façon concomitante avec un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-2 en tant que traitement d'induction, le mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes par rapport à un traitement immunosuppresseur tacrolimus pour la prévention de rejet d'allogreffe. Sponsor : Pfizer.

Réactifs

- CHCl3, NaBH4, BF3:Et2O, CrO3, H2SO4, AcOH, NaBH(OAc)3, Et3N, H2, Pd(OH)2/C, HCl

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