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Tasimelteon C15H19NO2

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Tasimelteon C15H19NO2

(1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-4 benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide BREVET : BRISTOL-MYERS SQUIBB DATE PRIORITAIRE : 1996 HYPNOTIQUE

Intermédiaires

I 3-hydroxybenzoic acid methyl ester

II 3-bromo-1-propene

III 3-(2-propenyloxy)benzoic acid methyl ester

IV 3-hydroxy-2-(2-propenyl)benzoic acid methyl ester

V 2,3-dihydro-2-hydroxy-4-benzofurancarboxylic acid methyl ester

VI benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester

VII benzofuran-4-carboxylic acid

VIII 2,3-dihydro-4-benzofurancarboxylic acid

IX 2,3-dihydro-4-benzofuranmethanol

X 2,3-dihydro-4-benzofurancarboxaldehyde

XI propanedioic acid

XII (E)-3-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)propenoic acid

XIII thionyl chloride

XIV (E)-3-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)propenoyl chloride

XV (3aS,6R,7aR)-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazole-2,2-dioxide

XVI (3aS,6R,7aR)-1-[(E)-3-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazole-2,2-dioxide

XVII (3aS,6R,7aR)-1-[[(1R,2R)-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazole-2,2-dioxide

XVIII [R-(R*,R*)]-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropanemethanol

XIX [R-(R*,R*)]-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropanecarboxaldehyde

XX hydroxylamine hydrochloride

XXI [R-(R*,R*)]-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropanecarbaldehyde oxime

XXII [R-(R*,R*)]-2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropanemethanamine

XXIII propanoyl chloride

XXIV D-camphorsulfonic acid

XXV (1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]heptane-1-methanesulfonyl chloride

XXVI ammonium hydroxide

XXVII (1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]heptane-1-methanesulfonamide

XXVIII (3aS,6R)-4,5,6,7-tetrahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazole-2,2-dioxide

Commentaires

Découvert par Bristol-Myers Squibb (BMS) et codéveloppé avec Vanda Pharmaceuticals, tasimelteon est un hypnotique de la famille du benzofurane. En phase III de développement, il dispose d'un statut de médicament orphelin.

Janvier 2010 : la FDA a accordé un statut de médicament orphelin à tasimelteon dans des troubles de sommeil / réveil chez les personnes aveugles, sans perception de la lumière.

Février 2008 : Vanda a terminé le recrutement pour son essai de phase III en insomnie chronique primaire.

Juin 2007 : Résultats d'un essai de phase III pour l'insomnie passagère de tasimelteon présenté par Vanda à la 21e séance annuelle de l'Associated Professional Sleep Societies. Ces résultats ont démontré des améliorations de mesures objectives et subjectives de l'endormissement et de son maintien.

2004 : Vanda obtient une licence du tasimelteon (ou BMS-214778 puis VEC-162) de Bristol-Myers Squibb.

Auparavant, BMS-214778, identifié comme un agoniste des récepteurs de la mélatonine, a fait l'objet d'études précliniques pour le traitement de troubles du sommeil résultant d'une perturbation des rythmes circadiens. Les premières études pharmacocinétiques ont été réalisées chez le rat et le singe.

Bibliographie

- Brevets : Benzofuran and dihydrobenzofuran melatonergic agents : US5856529 (1999)

Priority : US19960032689P, 10 Dec. 1996 (Bristol-Myers Squibb Company, US)

- Préparation de III (dérivés de quinazoline) : US2004044015 (2004) Priority: EP20000402845, 13 Oct. 2000

- Préparation de VII (Aminoalkylindoles) : Structure-Activity Relationships of Novel Cannabinoid Mimetics Eissenstat et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105

- Préparation de XXVIII : Towson et al. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.104 (1993); Vol. 69, p.158 (1990)

- Préparation de XV: Weismiller et al. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.110 (1993); Vol. 69, p.154 (1990).

- G. Birznieks et al., Melatonin agonist VEC-162 improves sleep onset and maintenance in a model of transient insomnia. Sleep 2007, 30, Abstract 0773.

- S.M. Rajaratnam et al., The melatonin agonist VEC-162 immediately phase advances the human circadian system, Sleep 2006, 29, Abstract 0159.

- A.K. Singh et al., Evolution of a manufacturing route for a highly potent drug candidate, 229th ACS Natl Meet, March 13-17, 2005, San Diego, Abstract MEDI 576.

- Vachharajani NN et al, Preclinical pharmacokinetics and metabolism of BMS-214778, a novel melatonin receptor agonist, J Pharm Sci. 2003 Apr;92(4):760-72.

- J.W. Scott et al., Catalytic asymetric synthesis of a melotonin antagonist; synthesis and process optimization. 223rd ACS Natl Meet, April 7-11, Orlando, 2002, Abstract ORGN 186.

Réactions et Technologies

O-Alkylation, réarrangement de Claison, synthèse de benzofurane, oxydation de Swern, condensation de Knoevenagel, chloration, amidation, cyclopropanation, formation d'oxime, réduction d'oxime, N-acylation, sulfonamidation, formation d'imine, réduction d'imine stéréosélective.

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