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Synthèse organique : Une nouvelle voie de synthèse des médicaments halogénés

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Synthèse organique : Une nouvelle voie de synthèse des médicaments halogénés

Des chercheurs du MIT ont développé une nouvelle voie de synthèse d'arènes fluorés qui devrait non seulement rendre le procédé plus flexible mais aussi améliorer la spécificité des médicaments.


Des chercheurs du MIT ont développé une nouvelle voie de synthèse d'arènes fluorés qui devrait non seulement rendre le procédé plus flexible mais aussi améliorer la spécificité
des médicaments.

« Un nouveau départ pour la chimie de la fluoration », s'est enthousiasmé Véronique Gouverneur du laboratoire de recherche en chimie de l'université d'Oxford (Grande-Bretagne) dans un commentaire publié en septembre dans la revue Science. Ce même numéro présentait les résultats de travaux de chimistes du Massachusetts Institute of Technology (MIT, Boston) qui laissent espérer des améliorations importantes dans la synthèse de composés organiques halogéniques. De très nombreux médicaments contiennent des halogènes, tels les agents anesthésiques volatils (chloroforme, halothane) ou encore des hypocholestérolémiants, comme la rosuvastatine. Les développeurs de médicaments ajoutent habituellement les atomes de fluor aux médicaments (ou un autre halogène) pour éviter que l'organisme ne les métabolise trop vite. La chimie médicinale considère l'introduction d'un atome de fluor dans les molécules aromatiques comme une stratégie d'optimisation de têtes de série en développement pharmaceutique. En effet, l'ajout de fluor aide à améliorer rapidement la pharmacocinétique et les propriétés toxicologiques. Plus encore, cette association renforce la force de liaison et la sélectivité des



médicaments candidats avec leur cible thérapeutique. Seulement, l'attache d'un atome de fluor au cercle aromatique est un processus difficile et coûteux.
Les méthodes traditionnelles faisant intervenir un échange d'halogène requièrent des conditions de réactions trop contraignantes pour de nombreuses molécules aromatiques. C'est pourquoi des chercheurs planchent sur la possibilité de découvrir des techniques plus tolérables pour la diversité des groupes fonctionnels, en permettant une fluoration des noyaux aromatiques, le plus tard possible dans la séquence de synthèse. « C'est très difficile d'ajouter l'atome de fluor au cours d'une étape tardive du procédé de synthèse, une fois que la molécule est presque complètement synthétisée. Car les méthodes traditionnelles peuvent être bien compliquées, notamment en fonction de la température requise et d'autres facteurs », a expliqué au journal en ligne Chemie.de, Stephen Buchwald, professeur de chimie au MIT et responsable de ces recherches. Son équipe a ainsi trouvé le moyen de contourner cette limite, en permettant d'introduire l'atome de fluor à une variété de composés utilisés dans de nombreux médicaments. Cette avancée offre plus de flexibilité et un potentiel d'économies dans la synthèse de nouveaux médicaments.

Conversion catalytique d'aryles triflates en aryles fluorures

Pour comprendre cette chimie, un bref retour aux notions fondamentales s'impose. Les groupes aryles sont des groupes fonctionnels ou des substituts dérivés d'un noyau aromatique simple. Ces groupes sont, à l'origine, dérivés des hydrocarbures aromatiques. Le mot aryle vient même du mot aromatique dont on n'a conservé que les deux premières lettres. La préparation d'arènes (autre nom générique de ces composés aromatiques) fluorés est spécialement complexe. Les méthodes actuelles requièrent des conditions de réactions drastiques ou alors l'emploi de réactifs hautement spécialisés. Les chercheurs du MIT ont préparé des complexes [LPd(II)Ar(F)], où le L correspond à un ligand, le monophosphate de biaryle et l'Ar à un groupe aryle, puis ils ont mis au point les conditions requises pour favoriser les réductions et former une liaison entre l'aryle et l'atome de fluor. Le procédé catalytique innovant, faisant intervenir des sels de fluorures, convertit ainsi des aryles de bromure et des aryles triflates (ou trifluorométhanesulfonate), en arènes fluorés correspondants. Cette nouvelle technique met en œuvre le palladium comme catalyseur pour attacher l'atome de fluor au composé aromatique. Concrètement, le palladium déplace le triflate, attaché au composé aromatique, puis le remplace par un atome de fluor, porté par un sel, le fluor de césium. C'est la première fois que des chimistes parviennent à remplacer le triflate attaché à un anneau aromatique par un atome de fluor en une réaction catalytique. Alors que cette méthode n'est probablement pas encore suffisamment efficace pour être utilisée industriellement, l'équipe de chimistes américains tente d'accélérer la réaction, d'améliorer son rendement et de la rendre plus “maniable” sur un plan environnemental mais aussi à l'égard des opérateurs. La technique promet de faciliter l'introduction d'atomes de fluor dans des intermédiaires avancés et hautement fonctionnalisés. Elle pourrait être utilisée pour synthétiser et tester de nouveaux médicaments ou pour créer de nouveaux agents d'imagerie médicale. Donald Watson, premier auteur de l'étude et professeur de chimie à l'université de Delaware (Ohio), a détaillé le procédé de synthèse dans la revue Science en septembre.
Nadia Timizar Sources : Chemie.de et Science 25 September 2009 Vol. 325. no. 5948, pp. 1661 – 1664

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