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Sanofi démarre les anticorps monoclonaux à Vitry

À VITRY, SYLVIE LATIEULE

LES 4 PÔLES DE PRODUCTION BIOTECH

- Francfort - insuline

- Vitry-sur-Seine -anticorps monoclonaux

- Lyon - vaccins de Sanofi-Pasteur et de Merial - production de Thymoglobuline de Genzyme

- Boston - thérapies cellulaires et médecine régénérative

Sanofi démarre les anticorps monoclonaux à Vitry

PREMIÈRE ÉTAPE D'ENSEMENCEMENT DES CELLULES APRÈS LEUR DÉCONGÉLATION.

© © Jean Chiscano

La reconversion du site de Vitry-sur-Seine est sur les rails. Le groupe produit actuellement des lots techniques de l'anticorps monoclonal Zaltrap, en attendant son homologation sur le marché américain et le démarrage d'une production à l'échelle industrielle.

Désireux de se doter d'un outil de production dans le domaine des anticorps monoclonaux, Sanofi a lancé en 2009 un projet de grande envergure, baptisé Biolaunch. Moyennant un investissement de près de 200 millions d'euros, le groupe pharmaceutique a décidé une reconversion complète de son site, plus que centenaire, de Vitry-sur-Seine, en banlieue parisienne. Un projet comprenant la construction d'une plateforme de culture cellulaire ultramoderne et l'arrêt de la quasi-totalité de ses ateliers de production chimique et biochimique, dont les activités ont été transférées dans d'autres usines européennes (et principalement en France). Restent uniquement des installations de production de principes actifs hautement actifs (HAP), comme l'anti-cancéreux Taxotere (docétaxel), qui restera l'une des spécialités du site de Vitry avec la production d'anticorps. La production d'anticorps représentera néanmoins 80 % de l'activité du site dans un futur proche.

A l'époque de l'annonce, Sanofi n'avait pas encore lancé son OPA sur le groupe américain Genzyme, mais son projet était déjà de pouvoir compléter son offre productive dans le domaine des biotechnologies, alors qu'il était déjà acteur dans la production de vaccins, d'insulines et d'héparines. Trois ans après l'annonce, les bâtiments du Biolaunch sont sortis de terre dans les temps et la production est en phase de démarrage, avec la réalisation des premiers lots techniques de validation. Les ateliers chimiques arrêtés sont en cours de démolition. Et le site de Vitry a pu abandonner en début d'année sa classification Seveso. La production d'anticorps monoclonaux s'opère en effet dans l'eau à température et pression quasi ambiantes. Quant à la production de Taxotère, qui correspond à une hémisynthèse à partir d'extraits d'aiguilles d'if, elle met encore en jeu des réactions chimiques plus classiques. Mais le produit étant hautement actif, la production ne représente que de faibles volumes, de l'ordre de quelques centaines de kilos par an.

« C'est un projet exceptionnel », a déclaré Francis Carré, vice-président Chimie/biotechnologies chez Sanofi. L'installation de ce Biolaunch a entraîné une totale reconversion du site de Vitry, et ce sont 700 collaborateurs qui ont été concernés par ce projet. « Nous avions la volonté sociale de muter totalement un site en respectant son savoir-faire et ses traditions, et en ne laissant personne sur le bord du chemin », a-t-il ajouté. Ainsi sur les 700 salariés du site, un peu plus de la moitié est partie en retraite ou a été accueillie dans d'autres sites du groupe. Sur les 325 postes restants, un plan de formation de grande ampleur a été mené pour les personnels de la production. Spécialisés dans les productions plus classiques, les opérateurs et encadrement ont dû être formés aux métiers de la production biotechnologique et à de nouvelles méthodes analytiques pour assurer le contrôle qualité. Un programme de formation aux nouveaux métiers, le « Passeport Biolaunch », a été mis en place pour les opérateurs. Il s'articule autour de formations théoriques assurées en collaboration avec des universités ou écoles et de formations pratiques dans d'autres sites du groupe, comme par exemple à Marcy-l'Étoile (69) et à Val-de-Rueil (27), tous deux spécialisés dans les vaccins, à Aramon (30) qui produit quelques principes actifs biotechnologiques. Des opérateurs se sont également rendus aux États-Unis chez le partenaire Regeneron pour suivre la fabrication de l'Aflibercept (Zaltrap), premier produit qui sera produit au Biolaunch.

Toute la difficulté a été de réaliser ces formations par vagues successives, sans jamais interrompre les productions de principes actifs chimiques qui n'avaient pas encore été transférées. Thierry Garot, directeur du centre de production de Vitry, souligne que les derniers arrêts d'unités n'ont eu lieu qu'en décembre 2011. « Nous avons géré une phase transitoire de désengagement et de reconversion simultanée du site conformément à notre calendrier », a-t-il ajouté.

Deux lignes de production d'anticorps

 

La nouvelle plateforme de culture cellulaire se compose donc de deux bâtiments reliés par une passerelle : le bâtiment Jacob Développement est dédié au développement de procédé et le bâtiment Jacob Production est dédié à la production d'anticorps. Jacob est un hommage au prix Nobel de Médecine français de 1965, présent lors du baptême des bâtiments. Ils représentent ensemble une superficie de 17000 m2, avec une capacité totale de production de 37 m3. Ils emploient chacun entre 70 et 80 personnes.

Le Dr Uwe Wirth, directeur Biotechnologies chez Sanofi, explique que ces installations ont été conçues sur le principe de la flexibilité. Les phases de développement et les premières étapes de production, en particulier la préparation des cellules, sont assurées dans des équipements à usage unique. La croissance des cellules, puis la production, sont ensuite menées dans des équipements en inox de taille intermédiaire. Le bâtiment Jacob Production abrite deux lignes de production séparées par un étage, chacune dotée minimum d'un fermenteur en inox de 10 m3 et d'un train de purification, comprenant des outils de centrifugation, filtration et de chromatographie, avec des colonnes pouvant atteindre 1,4 mètre de diamètre, qui peuvent être agencées selon les besoins. Ces unités sont entièrement automatisées.

Le premier produit qui sortira de ces lignes est l'anticorps monoclonal Zaltrap (aflibercept) qui est actuellement en cours d'enregistrement aux États-Unis dans le traitement du cancer colorectal. Pour ce qui est des autres produits susceptibles d'intégrer les installations de Vitry, ils feront probablement leur entrée en phase II pour un suivi jusqu'à leur production industrielle. Pour être couronnée de succès, une production biotechnologique doit d'abord faire l'objet d'un long travail de développement. La transposition à l'échelle ou scale up est ensuite une étape particulièrement délicate. A Vitry, de par la proximité des équipes de développement et de production, et la similitude des équipements employés dans différentes grandeurs, tout a été mis en œuvre pour faciliter cette montée en échelle. Ensuite, entre la phase III et la production industrielle, la production est en général poursuivie dans les mêmes installations, pour ne pas prendre le risque de changer les caractéristiques du produit. En biotech, on a coutume de dire que c'est le procédé qui fait le produit.

D'ici à quelques mois, la production de l'anticorps monoclonal Zaltrap sera pleinement opérationnelle et prête à accueillir la visite des auditeurs de la FDA américaine dès que le produit recevra son autorisation de mise sur le marché. Conditionné dans des poches de 20 litres, le principe actif qui sortira des installations sera alors envoyé sur un autre site pour y être formulé. Vitry pourra alors pleinement revendiquer sa place de premier site de production d'anticorps monoclonaux de cette envergure sur le territoire français.

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ENTRETIEN AVEC Francis Carré, VICE-PRÉSIDENT CHIMIE/BIOTECHNOLOGIES

Une même stratégie pour tous les principes actifs

Quelle est la stratégie de Sanofi dans le domaine de la production de principes actifs pharmaceutiques ?

Sanofi produit 70 % de ses principes actifs, qu'ils soient d'origine chimique ou biotechnologique. Nous ne mettons pas en opposition ces deux types de principes actifs, mais la demande en principes actifs issus des biotechnologies est en forte croissance alors que ceux obtenus par synthèse sont plutôt en décroissance, du fait de l'apparition des génériques. Nous distinguons néanmoins trois familles de principes actifs : des produits d'extraction, des produits issus de synthèse chimique et des produits biotechnologiques issus de fermentation cellulaire ou bactérienne. Pour des raisons historiques, notre outil de production est principalement européen, installé en France et en Allemagne. Avant l'arrivée des biotech modernes et des protéines recombinantes, Sanofi était déjà présent dans le domaine à travers la production d'insuline ou d'anticorps pour vaccins. Avec l'acquisition de Genzyme et le projet Biolaunch, nous disposons désormais d'une panoplie complète dans le domaine.

Y a-t-il un lien entre la production de principes actifs et la formulation ?

Les usines de formulation peuvent être connectées à la production de principes actifs, mais il n'y a pas d'obligation. A Francfort, nous avons tout connecté et nous disposons d'une chaîne complète de production du principe actif à la distribution. En revanche, dans les pays émergents qui sont des zones à forte croissance, nous avons plus de mise en forme que de production de principe actif. La production de principe actif est une industrie lourde, alors que la mise en forme pharmaceutique est une industrie plus standard que l'on peut délocaliser. Dans tous les cas, la stratégie de production n'a de sens que si l'on est compétitif. Si on est moins performant, on disparaît. Pour rester compétitif avec des niveaux élevés de qualité, un élément de notre stratégie consiste à produire pour des tiers. C'est le cas dans le domaine de corticostéroïdes, un savoir-faire que nous avions hérité du laboratoire Roussel Uclaf. C'est également le cas pour l'antiépileptique Dépakine (valproate de sodium) où il n'y a que peu d'acteurs sur la planète capables d'être compétitifs.

L'acquisition de Genzyme, postérieure au lancement du Biolaunch, a-t-elle modifié vos plans ?

L'acquisition de Genzyme n'a pas remis en question le projet Biolaunch car les capacités de Genzyme et de Sanofi sont complémentaires. Il existe aussi des variantes entre les procédés utilisés, plutôt des procédés de perfusion dans les unités de Genzyme et de « fed batch » dans le Biolaunch.

Pourquoi avoir choisi de faire cet investissement Biolaunch en France ?

Il existait un potentiel important à Vitry, le centre de recherche, un savoir-faire industriel indéniable, une réserve foncière importante, mais aussi pour Sanofi une occasion de conforter son avantage en France. Dès le démarrage de ce projet, il a été décidé d'ouvrir cette unité à des coopérations avec d'autres sociétés françaises. Très rapidement, des convergences sont apparues entre Sanofi et le LFB et nous avons créé ensemble un GIE (Groupement d'Intérêt Economique) pour développer la bioproduction en France en s'appuyant sur nos capacités et savoir-faire respectifs. D'autres coopérations suivront, nous en avons la volonté.

PROPOS RECUEILLIS PAR SYLVIE LATIEULE

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