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S-équol C15 H14 O3

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S-équol C15 H14 O3

Synthèse du S-équol

(S)-3,4-DIHYDRO-3-(4-HYDROXYPHENYL)-2H-1-BENZOPYRAN-7-OL DÉVELOPPEUR : Ausio Pharmaceuticals LLC (US) ANTICANCÉREUX, OSTÉOPOROSE, MÉNOPAUSE

Intermédiaires

I 7-(beta-D-glucopyranosyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one

II 7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one

III (chloromethoxy)methane

IV 7-(methoxymethoxy)-3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-4H-1-benzopyran-4-one

V 2,3-dihydro-7-(methoxymethoxy)-3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-4H-1-benzopyran-4-one

VI 2,3-dihydro-7-(methoxymethoxy)-3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-4H-1-benzopyran-4-ol

VII 7-(methoxymethoxy)-3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2H-benzopyran

VIII (4R,5R)-O-[1-(4,5-dihydro-5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-2-phenyl-1-(phenylmethyl)ethyl]diphenylphosphinite-(1,5-COD)-iridium (l) tetrakis-(3,5-bis-trifluoromethyl)phenylborate

IX (S)-3,4-dihydro-7-(methoxymethoxy)-3- [4-(methoxymethoxy)phenyl]-2H-benzopyran

X D-threonine

XI methanol

XII D-threonine methyl ester

XIII benzoyl chloride

XIV N-benzoyl-D-threonine methyl ester

XV (R,R)-4,5-dihydro-5-methyl-2-phenyl-4-oxazolecarboxylic acid methyl ester

XVI (phenylmethyl)magnesium chloride

XVII (R,R)-4,5-dihydro-5-methyl-2-phenyl-alpha,alpha-bis(phenylmethyl)-4-oxazolemethanol

XVIII chlorodiphenylphosphine

XIX (R,R)-4,5-dihydro-4-[1-(diphenylphosphinooxy)-2-phenyl-1-(phenylmethyl)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazole

XX chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I) dimer

XXI sodium tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate

XXII 1-bromo-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene

XXIII sodium tetrafluoroborate

Bibliographie

- Compositions et produits contenant de l'équol énantiomérique : WO2004009035 (2004), EP1545206 (2005) Priority : US20020398270P, 24 Jul. 2002 (Childrens Hosp Medical Center, US); Australian Health et Nutrition, Au)

- Préparation de I (Daïdzine) et de II (Daïdzéine) [I: 7-(beta-D-glucopyranosyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one, II: 7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one], Kristiina Wahala and Tapio A. Hase., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. (1991): 3005-3008

- Isoflavonoïdes pour le traitement et la prévention d'Alzheimer et la diminution des fonctions cognitives : EP0971695 (2000) Priority : US19960766618, 13 Dec. 1996 (Gorbach Sherwood L, US)

- Thérapie de remplacement hormonal : US6326366 (2001) Priority : US20000643429, 22 Aug. 2000 (Protein Technologies Internat, US)

- Méthode pour l'hydrogénation énantiosélective des chromènes : WO2007016423 (2007) Priority : US20050194280, 01 Aug. 2005 (Girindus America Inc; Childrens Hosp Medical Center)(Process A)

- J. M. Heemstra et al., Total Synthesis Of (S)-Equol, Org. Lett. 2006 Nov.; 8(24): 5441-3

Commentaires

Le S-équol appartient à la classe chimique des isoflavandiols. En phase II de développement, il est préconisé pour plusieurs usages : antinéoplastique, traitement des symptômes de la ménopause, traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, anti-ostéoporotique.

L'équol est un métabolite de la daïdzéine (une des principales isoflavones du soja), suite à l'action de la flore intestinale. L'équol est doté d'une activité œstrogénique non-stéroïdienne. Récemment, il a été démontré qu'il avait un potentiel anticancéreux, à la fois in vivo et in vitro, supérieur à celui de la daïdzéine. L'équol apporte également des bénéfices sur les changements physiologiques après la ménopause, la calvitie masculine ou le traitement de l'acné, ainsi que des bénéfices cardiovasculaires. En revanche, les effets des isoflavones sur les os étaient moins connus. C'est grâce à la National Aeronautics and Space Administration qu'ont été mis en évidence les effets du soja dans la perte osseuse. Un scientifique de la Nasa a développé un produit à base de soja, se présentant sous forme de pain. Un essai a ensuite été conduit pour apprécier les effets de ce pain de soja sur différentes substances : deoxypyridinoline, N-telopeptides, alkaline phosphatase, ostéocalcine, calcium, leptine, hormones IGF (insulin-like growth factor-1), hormone LH (luteinizing hormone), hormone folliculostimulante, testostérone, cholestérol (total, HDL, LDL), triglycérides, apolipoprotéine AI, apolipoprotéine B, C-réactive protéine, et hémoglobine glycosylée. Des essais croisés ont d'abord été conduits sur des sujets identifiés ayant l'habilité de métaboliser la daïdzéine en équol (une faculté que possèdent en général les populations asiatiques). Le traitement a consisté en 3 prises de pain de soja par jour sur une période de 12 semaines, avec un contrôle placebo sur des patients qui ont reçu du pain de blé sur la même période. Pour les sujets qui ne métabolisaient pas la daïdzéine en équol, un essai prétest-posttest de consommation de pain de soja sur une période de 8 semaines a été conduit pour examiner si 3 prises par jour de pain de soja accroissaient les concentrations urinaires d'équol et si l'addition de fructooligosaccharide améliorait cette excrétion.

Réactifs

- HCl acide chlorhydrique

- DIPEA diisopropyléthylamine

- HCO2NH4 acide formique (sel d'ammonium)

- Pd/C Palladium sur charbon

- NaBH4 borohydrure de sodium

- AcOH acide acétique

- Ms2O anhydride méthanesulfonique

- Et3N triéthylamine

- H2 hydrogène

- SOCl2 chlorure de thionyle

- TMEDA N,N,N',N'-tetraméthyléthylènediamine

- BuLi butyl lithium

Becker et Associates est une société spécialisée dans le conseil technologique chimique. Les informations publiées sont tirées de la base des données : "Future Generics Database", qui propose une compilation unique de renseignements sur les génériques de demain. Pour plus d'informations sur la synthèse et les brevets de molécules sur le marché comme en développement, contacter Olivier Mordacque, Ing. Ph.D. Tél. : +33(0)1 48 87 75 44 - omordacque@beckerdata.com - www.beckerdata.com


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