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Ruxolitinib C17H18N6

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Ruxolitinib C17H18N6

Synthèse du Ruxolitinib

R)-3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL]-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE DATE PRIORITAIRE : 2005 DÉCOUVREUR : INCYTE CORP. (ETATS-UNIS) DÉVELOPPEURS : INCYTE ET NOVARTIS TRAITEMENT DE LA MYÉLOFIBROSE

Intermédiaires

I 2-bromo-1,1-diethoxyethane

II cyanoacetic acid ethyl ester

III 2-cyano-4,4-diethoxybutanoic acid ethyl ester

IV thiourea

V 6-amino-5-(2,2-diethoxyethyl)-2-mercapto-4-pyrimidinol

VI 6-amino-5-(2,2-diethoxyethyl)-4-pyrimidinol

VII 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

VIII phosphorus oxychloride

IX 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

X 2-(chloromethoxy)ethyl]trimethylsilane

XI 4-chloro-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine

XII 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

XIII 4-(1H-pyrazol-4-yl)-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

XIV 3-cyclopentyl-2-propenenitrile

XV 3-[7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-cyclopentylpropanenitrile

XVI (R)-3-[7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-cyclopentylpropanenitrile

XVII 1H-pyrazole

XVIII ortho periodic acid

XIX iodine

XX 4-iodo-1H-pyrazole

XXI 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

XXII chloroacetonitrile

XXIII triethyl phosphite

XXIV P-(cyanomethyl)phosphonic acid diethyl ester

XXV cyclopentanecarboxaldehyde

XXVI cyclohexene

XXVII dicobalt octacarbonyl

Commentaires

- OICS-018424 (code de développement de Ruxolitinib) est un inhibiteur puissant JAK1/JAK2 qui est 100 fois plus sélectif contre un large panel de kinases. OICS-018424 est conçu comme un traitement oral pour une myélofibrose (MF), polyglobulie de Vaquez (PV) et la thrombocytémie essentielle (TE), le myélome multiple, cancer de la prostate réfractaire aux hormones, et la polyarthrite rhumatoïde et comme un traitement topique du psoriasis. OICS-018424 est en cours de la phase III des essais cliniques pour le traitement de la MF et de phase II pour le traitement de pointe PV et ET, la leucémie et le psoriasis léger à modéré. Dans les essais cliniques OICS-018424 a été généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents comprennent la thrombocytopénie et l'anémie réversible, la diarrhée, de la fatigue et des maux de tête.

16 Novembre 2011 : La FDA américaine approuve la demande d'AMM d'Incyte Corp. pour Jakafi (Ruxolitinib). C'est le premier médicament autorisé pour traiter spécifiquement des patients atteints de myélofibrose, une transformation anormale de la moelle osseuse en substance fibreuse résultant de cellules sanguines transformées dans des organes tels que le foie et la rate. Cette maladie se caractérise par une hypertrophie de la rate, de l'anémie, la diminution des globules blancs et des plaquettes, et des

symptômes liés à une myélofibrose. Le traitement a été désigné comme médicament orphelin, la maladie concernée affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Juin 2011 : Résultats positifs de l'essai de phase III, CONFORT I et II, chez des patients atteints de myélofibrose avancée. Ruxolitinib réduit le volume de la rate et améliore la qualité de vie globale. Le taux de réponse à 5 mois était de 31,9% dans les bras traités au ruxolitinib et 0% pour le bras soigné avec le meilleur traitement disponible. A 10 mois, 28,5% des patients sous ruxolitinib avaient atteint le critère principal, alors que 0% des patients associés au meilleur traitement disponible l'avait fait.

2010 : Entrée en phase III dans le pipeline d'Incyte Corp. Novembre 2009 : Incyte et Novartis ont conclu un accord de collaboration et de licence dans lequel Incyte conservera les droits exclusifs pour le développement et la commercialisation potentielle de INCB18424 aux États-Unis. Novartis aura la charge du développement futur et de la commercialisation de INCB18424 dans toutes les indications d'hématologie-oncologie en dehors des États-Unis. 2007 : Résultats positifs de phase I / II.

Bibliographie

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Réactions et technologies

- C-Alkylation Synthèse de la pyrimidine Condensation Chloration N-Alkylation Couplage de Suzuki Réaction de Michael Séparation chromatographique Iodation Synthèse de borolane Réaction d'Arbuzov Réaction de Wittig-Horner

Réactifs

- K2CO3, NaI, EtONa, Ni-Raney, NH4OH, HCl, Pd(PPh3)4, DBU, éthylène-diamine, TFA, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, Et3N, t-BuOK

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