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Révision de l'annexe 15 : les ICH imposés

La rédaction

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Le 6 février 2014, la Commission européenne a édité le projet de révision de l'annexe 15 des GMP EU relative à la Qualification et Validation[1]. Cette révision est très conséquente car elle intègre les grands concepts issus des ICH[2-5], rapprochant ainsi la position européenne de l'approche FDA[6] en matière de validation des procédés.

REQUIS GENERAUX - Si globalement la finalité de la qualification et de la validation demeure inchangée, l'approche et le vocabulaire utilisés indiquent clairement une influence marquée des concepts ICH, tant du Quality by Design que de la nouvelle approche du Pharmaceutical Quality System. La validation couvre désormais l'ensemble du cycle de vie du produit et du procédé, l'évaluation du risque qualité est omniprésente et les changements intervenant en cours de validation doivent être gérés selon le processus de déviation. La structure de l'annexe a été profondément remaniée.

Les requis du chapitre « Organisation et Planning » sont dans l'esprit conservés mais étoffés par des ajouts substantiels en matière de formation des intervenants et d'intégration de la gestion du risque qualité (QRM) fondée sur la compréhension du produit et procédé actualisée. En matière d'organisation, le management du cycle de vie de validation n'est plus obligatoirement du ressort des instances Qualité.

Les requis documentaires restent globalement les mêmes, VMP, protocoles et rapports. De nombreuses précisions additionnelles fournissent une meilleure compréhension des attendus. Le contenu du Validation Master Plan (VMP) a gagné en précision en intégrant les critères d'acceptation, la gestion des changements, l'adéquation des ressources, la qualité des matières. À ce niveau, il est regrettable que la distinction entre qualification et validation ne soit pas plus explicite, l'utilisation générique du terme validation pouvant entraîner des erreurs d'interprétation. La documentation relative à la validation se trouve formellement intégrée au processus de Knowledge Management.

QUALIFICATION - La nouvelle annexe entérine l'état de l'art en se rapprochant, pour partie, de l'approche proposée par la norme ASTM E2500[7]. Si la finalité des QI et QO reste la même, il devient cependant possible de les réaliser de manière combinée (IOQ). L'objectif de la qualification de performance (QP) reste inchangé : éprouver le procédé aux limites en conditions simulées ou réelles.

VALIDATION - Le chapitre relatif à la validation du procédé révèle un changement très important sur le fond, sans nul doute induit par l'intégration des concepts ICH. Pour en apprécier la portée et en faciliter la compréhension, il est nécessaire d'évaluer ces changements en relation avec les éclairages apportés par la récente version finalisée du guide EMA[8], comme indiqué dans la nouvelle annexe.

La validation des procédés doit désormais faire appel à deux stratégies alternatives : l'approche traditionnelle ou une approche de vérification continue, cette dernière n'étant applicable que dans le cas d'un développement selon le Quality by Design (QbD).

L'approche « traditionnelle » couvre maintenant des requis totalement nouveaux, loin des pratiques actuelles. Elle intègre de nombreux concepts issus du QbD. Dorénavant, une validation doit mentionner les attributs qualité critiques du produit (CQA) et les paramètres critiques du procédé (CPP), leur détermination faisant appel au QRM qui fixe les conditions de contrôle du procédé. La véritable différence entre les deux approches se limite à l'absence d'un Design Space formalisé et d'une Control Strategy scientifiquement fondée.

En cumulant les requis généraux et les requis spécifiques à l'approche traditionnelle, une évolution majeure des pratiques de validation actuelles se fait jour. La démarche de validation devient fondamentalement prospective, la validation concourante étant strictement limitée à des cas exceptionnels et la validation rétrospective n'apparaissant plus. Le nombre de lots de validation à réaliser et le plan de prélèvement associé doivent être définis au regard du QRM, le nombre de trois demeure une alternative minimum acceptable. La possibilité d'utiliser une approche bracketing pour différents dosages, tailles de lots ou types de conditionnement a été introduite. Elle reste conditionnée à la connaissance du produit et la compréhension du procédé.

La Continuous Process Verification (CPV) peut être utilisée comme une alternative à la validation traditionnelle lorsque les moyens de maîtrise du procédé ont été scientifiquement établis par une démarche QbD. Elle consiste en une surveillance continue des performances de production.

Version moderne de la revalidation, l'approche Ongoing Process Verification (OPV) permet de surveiller la qualité du produit sur le cycle de vie. Prenant en compte les évolutions du procédé, l'OPV doit intégrer des outils statistiques pour apprécier la variabilité et la capacité du procédé. Elle assure son état de contrôle et est prise en compte dans le processus Product Quality Review (PQR).

La publication, quasi synchrone, du projet de révision de l'annexe 15 et du guide EMA, représente un tournant majeur de la manière de concevoir la validation des procédés. Les concepts ICH, jusqu'alors d'une mise en oeuvre discrète, apparaissent comme incontournables. Pour l'heure limités aux procédés de mise en forme galénique, ces deux documents doivent néanmoins s'appliquer aux substances actives, comme devrait le confirmer la future révision du guide ICH Q7.

 

Références

[1] EU GMP - Annex 15 - Eudralex vol. 4 - Revision - 2014.

[2] ICH Q8(R2) - Pharmaceutical Development - 2009.

[3] ICH Q9 - QRM - 2005.

[4] ICH Q10 - Pharmaceutical Quality System - 2008.

[5] ICH Q11 - Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical and Biotechnological/ Biological Entities) - 2011.

[6] FDA - Process Validation: General Principles and Practices - 2011.

[7] ASTM E2500 - Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment - 2012.

[8] EMA - Guideline on process validation for finished products - - EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1 - 2014.

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d'expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s'oriente depuis sa création dans l'apport de valeur ajoutée à ses clients pour leur permettre d'intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines. www.aktehom.com

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