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Révision de l'annexe 15 : de nouveaux concepts de validation

La rédaction

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Le 6 février 2014, la Commission européenne a édité le projet de révision de l'annexe 15 des GMP EU relatives à la Qualification et Validation[1]. Comparativement à la version en cours[2], totalement obsolète depuis sa parution en 2001, cette révision très conséquente effectue un rapprochement avec la position européenne de l'approche FDA[3] en matière de validation des procédés.

Comme présenté dans le premier opus sur la révision de l'annexe 15, paru dans Industrie Pharma n°80, l'approche de la validation et le vocabulaire utilisés indiquent clairement une influence marquée par les concepts ICH. Si le périmètre et la finalité de la qualification et de la validation demeurent inchangés, la validation couvre désormais l'ensemble du cycle de vie du produit et du procédé avec une évaluation du risque qualité omniprésente.

Le chapitre relatif à la validation du procédé a été profondément remanié par rapport à la version en cours. Plusieurs éléments révèlent un changement très important sur le fond par l'intégration des concepts ICH. Pour en apprécier la portée et en faciliter la compréhension, il faut évaluer ces changements en relation avec les éclairages apportés par la récente version finalisée du guide EMA[4], comme indiqué dans la nouvelle annexe.

La validation des procédés peut désormais faire appel à deux stratégies alternatives : l'approche traditionnelle ou une approche de vérification continue. Ces deux approches nécessitent d'être finement évaluées, le terme d'approche « traditionnelle » couvrant des requis totalement nouveaux, loin des pratiques actuelles.

En fait, l'approche traditionnelle intègre de nombreux concepts issus du QbD, notamment les attributs qualité critiques du produit (CQA) et les paramètres critiques du procédé (CPP), leur détermination faisant appel à une gestion du risque qualité (QRM) qui fixe les conditions de contrôle du procédé. Au global, la véritable différence entre les attendus en matière de validation traditionnelle et une démarche QbD complète, se limite à l'absence d'un Design Space formalisé et d'une Control Strategy scientifiquement fondée. À noter l'obligation d'inclure dans le périmètre de validation les attributs et paramètres non-critiques, requis jusqu'alors uniquement appliqué au Design Space.

L'approche Continuous Process Verification (CPV) peut être utilisée comme une alternative à la validation traditionnelle, lorsque les moyens de maîtrise du procédé ont été scientifiquement établis par une démarche QbD. L'approche CPV est basée sur une surveillance continue des performances de production fondée sur la connaissance du produit, les études de développement du procédé et les expériences antérieures de production.

Une approche hybride, consistant à combiner les approches traditionnelles et CPV selon les étapes du procédé, peut être mise en oeuvre. Lorsque la connaissance du produit et la compréhension du procédé ont été renforcées par l'expérience et l'historique de fabrication, la CPV est utilisable dans le cadre d'un changement de procédé ou de la vérification continue du procédé, et cela même si la validation initiale a été conduite selon une approche traditionnelle. Cette approche mixte suppose donc une stratégie spécifique pour chaque étape du procédé, ce qui implique d'avoir préalablement défini leurs attendus.

En rappel du premier opus, la Ongoing Process Verification (OPV) doit garantir l'état de contrôle du procédé sur la base des tendances du procédé évaluées par étude statistique. Il s'agit d'une version moderne de la revalidation. Elle est prise en compte dans le processus qualité Product Quality Review (PQR) en intégrant les évolutions progressives du procédé qui peuvent justifier d'actions de maîtrise supplémentaires. L'OPV doit être définie par un protocole et donner lieu à un rapport spécifique. Les outils statistiques doivent être utilisés pour apprécier la variabilité et la capacité du procédé industriel.

Dans les nouveaux requis, une validation du transport applicable à l'ensemble des produits et échantillons est nécessaire. Elle doit être fondée sur une évaluation du risque intégrant toutes les conditions de transport susceptibles d'impacter le produit. Une surveillance continue des conditions critiques environnementales et relatives aux modes de transport doit être réalisée.

Relative au conditionnement primaire, la validation de celui-ci entérine l'état de l'art en matière de qualification des équipements et de validation des fonctionnalités du packaging. La publication du projet de révision de l'annexe 15 et du guide définitif EMA représente un tournant majeur dans la règlementation européenne sur la manière de concevoir la validation des procédés pharmaceutiques. Les requis de la validation se sont étoffés par des ajouts substantiels en terme d'attendus, de critères issus des CQA et CPP et de couverture à valider. Néanmoins, pour atteindre sa finalité, la version définitive de l'annexe 15 nécessite un alignement des concepts et une harmonisation du vocabulaire avec les guides récemment émis par l'EMA[4 et 5].

 

Références

[1]. EU GMP - Annex 15 - Eudralex vol. 4 - Revision - 2014.

[2]. EU GMP - Annex 15 - Eudralex vol. 4 - Current version - 2001.

[3]. FDA - Process Validation : General Principles and Practices - 2011.

[4]. EMA - Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions - EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1 - 2014.

[5]. EMA - Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission - EMA/CHMP/BWP/187338/2014 - 2014.

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d'expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s'oriente depuis sa création dans l'apport de valeur ajoutée à ses clients pour leur permettre d'intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines. www.aktehom.com

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