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Réussir la validation de ses désinfectants

Trop souvent, les fabricants reçoivent des remarques des autorités réglementaires sur la désinfection des salles propres. Cet article propose un aperçu des étapes à réaliser pour valider un désinfectant en bonne et due forme.

Les autorités réglementaires demandent aux fabricants de médicaments, aux sociétés biopharmaceutiques ou de dispositifs médicaux de démontrer qu'ils ont un programme validé de nettoyage et de désinfection pour les salles et les équipements utilisés en production aseptique, et plus particulièrement un système de maintien des équipements en conditions aseptiques comme indiqué dans le chapitre 21 CFR 211.42(c) part (10)(v).

Le guide de bonnes pratiques de fabrication de produits stériles de la FDA (Food and Drug Administration) décrit les aspects réglementaires sur l'efficacité de désinfection dans la section X.A.3. Cette section dit que : « l'adaptation, l'efficacité et les limites d'utilisation du désinfectant doivent être vérifiées ». Il est attendu que les matériels introduits dans des zones en condition aseptique soient désinfectés et, s'ils sont utilisés dans des zones critiques, comme les salles de classe ISO 5, doivent être stérilisés avec une méthode appropriée.

Les agences réglementaires dans le monde entier mentionnent régulièrement des sociétés qui ne valident pas leurs désinfectants. C'est la raison pour laquelle, une aide technique avancée décrite dans cet article permet de mieux cerner les enjeux. Des observations de type 483 lors d'inspections FDA et des « warning letters » étayent bien les points qui vont être abordés, par exemple une « warning letter » datant de juillet 2012 disait : « Il n'y a pas d'évidence documentaire qui montre qu'une action corrective a été menée en présence de non conformité relative à l'isolation d'une moisissure... incluant la non-utilisation d'un agent sporicide. » Une autre « warning letter » de janvier 2013 précise : « toutes les surfaces qui sont utilisées pour des procédés critiques pour la fabrication n'ont pas été évaluées » et « les coupons utilisés... ne sont pas représentatifs des surfaces trouvées dans les laboratoires ». D'autres exemples :

- « L'étude d'efficacité est inadéquate dans la mesure où elle n'évalue pas des désinfectants et sporicides sur les surfaces. »

- « L'étude d'efficacité de la désinfection n'a pas été effectuée pour trois des désinfectants utilisés pour désinfecter les surfaces d'unité stérile et pour une ligne de remplissage aseptique. »

- « La qualification de votre désinfectant n'a pas démontré qu'il est adapté et efficace pour éliminer les micro-organismes des différentes surfaces. »

 

Focus sur la désinfection des surfaces solides

 

Cet article d'aide technique propose un aperçu sur les étapes utiles pour valider un désinfectant conçu pour les surfaces solides, non poreuses des salles propres et autres environnements contrôlés. La validation de désinfectants qui sont prévus pour être utilisés en contact avec les produits pharmaceutiques, comme dans les bioréacteurs, est un problème différent qui n'est pas couvert dans cet article.

La sélection des désinfectants et la qualification des fournisseurs sont un enjeu majeur dans la maintenance des salles propres et doivent être considérées comme partie intégrante de la validation globale. De ce point de vue, les désinfectants doivent être capables de tuer tous les micro-organismes d'intérêt. Par exemple, alors que les agents phénoliques ont un large spectre de désinfection, ils ne sont pas sporicides et on s'attend à ce qu'ils soient très peu efficaces contre des spores de type Bacillus subtilis. C'est pourquoi, une technologie plus appropriée, comme les mélanges d'acide peracétique et de peroxyde d'hydrogène ou eau de javel doit être considérée lorsque l'on affaire à des bactéries sporulentes ou à des moisissures.

Alors que les activités de validation peuvent être longues et coûteuses, la qualité et la stabilité du fournisseur doivent être étudiées avant d'inclure un produit particulier dans les études de validation. Pour évaluer la qualité du fournisseur, la compatibilité chimique des agents désinfectants et le mode de fabrication, des analyses de plusieurs lots de désinfectants (typiquement trois lots) sont à réaliser. De plus, une attente forte des utilisateurs porte sur le maintien des formulations sur une longue durée et ceci doit être communiqué au préalable au fournisseur avant les débuts des validations. Les notifications de changement par les fournisseurs sous la forme de programmes de « Change Control » sont une partie intégrante du processus de validation.

La validation des agents désinfectants peut être effectuée de différentes façons : habituellement, les industriels conduisent une étude in vitro et in situ pour qualifier l'efficacité. Il est important de noter que l'étude d'efficacité en suspension ne traduit pas une efficacité dans le contexte des surfaces solides. Ce principe est le fondement de la méthode internationale par dilution AOAC, qui est un test coupon qualitatif. Cependant, la méthode AOAC présente une grande variabilité qui entraîne parfois un questionnement sur les résultats. A l'opposé, les études cinétiques utilisées en suspension doivent être privilégiées, bien qu'il n'y ait pas d'obligation réglementaire de l'utiliser. Pour cette dernière procédure, une concentration de 106 est communément utilisée.

Alors que le test en suspension est un indicateur de performance contre les micro-organismes-cibles, il n'est pas représentatif de la situation en salle propre et les agences réglementaires attendent que des essais sur coupons simulent les conditions habituelles d'utilisation. Ce type de test implique généralement l'inoculation d'un micro-organisme-cible sur un coupon, suivie d'une exposition à la solution désinfectante. Le niveau de l'inoculation doit être suffisant pour démontrer une réduction logarithmique, typiquement 3 logs pour les bactéries végétatives et les levures, et 2 logs pour les bactéries sporulentes et les moisissures, en associant dans les deux cas un pourcentage de recouvrement sur le coupon. Le coupon doit être évalué avec une méthode validée de recouvrement (sonication ou vortex), pour déterminer l'efficacité de l'agent désinfectant lorsqu'il est appliqué sur la surface à traiter avec un temps déterminé de contact. Les considérations-clés de ce protocole sont :

- Le type de coupon ;

- La méthode d'application et les conditions d'application (le temps de contact mouillé, la température, la concentration, la charge de résidu, la dureté de l'eau) ;

- L'agent neutralisant validé du désinfectant.

Les coupons utilisés doivent simuler les surfaces qui sont à traiter. Les matériaux utilisés dans les salles propres sont habituellement : l'inox, le verre, le vinyle, l'époxy, le polycarbonate, le polychlorure de vinyle et le polypropylène. Les méthodes d'application incluent l'essuyage, le spray, la fumigation et, très rarement, l'immersion. La difficulté la plus importante en termes d'application reste la simulation du temps de mouillage en conditions d'utilisation. Il faut noter par ailleurs, que dans le cas de l'essuyage ou de l'immersion, la réduction du niveau de micro-organismes peut être due plus à une activité mécanique qu'à l'activité du désinfectant. C'est pourquoi, de bons contrôles doivent être mis en place pour ce type d'évaluations. La neutralisation doit être validée et faire partie intégrante du protocole de test. Les industriels effectuent habituellement cette validation en introduisant un agent de neutralisation dans le milieu de culture utilisé pour le recouvrement.

Une difficulté majeure reste la sélection des micro-organismes pour l'étude. L'évaluation du pouvoir désinfectant contre un large spectre de micro-organismes de collection, comme l'ATCC, n'est qu'un aspect de la qualification d'un désinfectant. L'introduction d'isolats environnementaux locaux est bien plus importante pour déterminer le réel potentiel qu'aura le désinfectant pour contrôler le niveau de contamination et pour satisfaire les inspecteurs. Habituellement, les micro-organismes incluent une sélection de bactéries Gram positif et Gram négatif, des levures et des moisissures. Les exemples communément utilisés sont : Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans et Aspergillus ou Penicilium spp. De plus, les bactéries sporulentes comme Bacillus subtilis et Bacillus pumilus doivent être incluses.

Les critères de sélection des isolats environnementaux sont fondés sur la fréquence d'apparition et la représentativité d'un large spectre d'organismes. Les organismes d'intérêt, parce qu'ils sont utilisés dans les matières premières ou introduits intentionnellement dans les usines par quelque moyen que ce soit, peuvent justifier leur inclusion dans les activités de validation des désinfectants.

 

L'intérêt des études in situ

 

Après avoir fini les études in vitro, une deuxième phase in situ d'évaluation d'efficacité doit être menée. L'étude in situ seule ne suffit pas à établir l'efficacité d'un désinfectant face à un environnement contaminé ; cependant, une évaluation in situ réussie permet de corroborer les conclusions des tests in vitro mais permet aussi de montrer un « état de contrôle » qui peut être maintenu. De plus, les études in situ peuvent fournir des informations intéressantes sur les techniques de nettoyage et les pratiques des opérateurs qui peuvent être utilisées dans les procédures écrites ou en cas de « troubleshooting ». Les études in situ impliquent la comparaison des surfaces avant et après l'application du désinfectant. Généralement, les surfaces des salles propres sont évaluées dans les conditions les plus défavorables ; à la fin d'un run de remplissage ou lors d'arrêts de production planifiés ou non planifiés : coupure d'électricité, dysfonctionnement des centrales de traitement d'air, phase de construction revamping ou travaux neufs. Les surfaces évaluées doivent inclure des zones particulièrement à risques face à la contamination.

Les contrôles environnementaux des salles propres doivent être réalisés avant l'application du désinfectant. A la suite des prélèvements, le désinfectant doit être appliqué avec les procédures standard SOP jusqu'au séchage. Cette application est immédiatement suivie de contrôles environnementaux dans les zones attenantes au prélèvement précédent. Ces prélèvements sont réalisés à l'aide de boîtes de contact ou d'écouvillons. Des tests non environnementaux supplémentaires peuvent être effectués, comme les contrôles particulaires.

Quand l'étude inclut la comparaison entre une nouvelle technologie et une technologie existante faisant partie de la SOP, une deuxième étape de contrôle environnemental doit être faite avec l'ancien désinfectant. Comme les évaluations ne sont pas faites dans des conditions contrôlées, il peut être nécessaire de faire deux ou trois évaluations afin d'établir une analyse de tendances. Bien que les études doivent simuler les conditions les plus défavorables, à aucun moment des micro-organismes ne doivent être introduits dans la salle propre durant l'étude de validation d'efficacité du désinfectant.

Contact : Frédéric Bar, European Sales Manager

frederic_bar@steris.com

LES POINTS CLÉS DE LA VALIDATION À RETENIR

- Les critères de sélection de l'agent désinfectant : la qualité et la stabilité du fournisseur, la capacité de l'agent désinfectant à éliminer les micro-organismes d'intérêt, qui seront ensuite utilisés dans les activités de validation. - L'évaluation in vitro : les études in vitro doivent être considérées avec une attention toute particulière et des études « coupon » doivent être réalisées. La sélection des micro-organismes est certainement le point le plus important car les instances réglementaires focalisent leur attention sur les preuves documentaires concernant le choix des isolats environnementaux locaux. Le choix des coupons est également critique car ils simulent les surfaces présentes dans l'usine. - L'évaluation in situ : les évaluations in situ ne permettent pas de s'affranchir de la réalisation des études in vitro mais fournissent plutôt une démonstration de l'efficacité en conditions réelles d'utilisation. De plus, les études in situ peuvent fournir des informations intéressantes sur les techniques de nettoyage et les pratiques des opérateurs qui peuvent être utilisées dans les procédures écrites ou en cas de « troubleshooting ».

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