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Indépendance sanitaire : La tribune de Roger-Marc Nicoud

Sylvie Latieule

En espérant que cette contribution pourra être utile, je souhaiterais remercier très chaleureusement :

Jean Blehaut, President Manufacturing Solutions BU, Novasep

Sebastien David, Senior Partner, Advancy

Oscar Groet, CEO, KD-Pharma

Olivier Ludemann-Hombourger, Director Global, Innovation and Technology, PolyPeptide Group

Pierre Luzeau, CEO, Seqens

Pablo Magnani, Vice President Manufacturing and Sales API, Fareva

Thomas Meier, CEO, Bachem Holding

Yves Michon, CEO, Corden Pharma Chenôve

pour avoir partagé des idées et aidé à améliorer cette contribution.

Indépendance sanitaire : La tribune de Roger-Marc Nicoud

© Ypso Facto

“ Retrouver l’indépendance pour la production d’API : une chance pour les CDMO européennes ? ", interroge Roger-Marc Nicoud, président fondateur d’Ypso-Facto (Nancy).

La crise actuelle rappelle à l’Europe (et sans doute à l’Amérique du Nord) les limites de la délocalisation de la production. C’est le cas pour de nombreux produits, incluant bon nombre d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et de médicaments en général. Cela ouvre la possibilité aux CDMO européennes d’augmenter leur activité, mais cela ne se fera pas sans efforts et adaptations.

Parce que j’ai eu la chance de diriger une importante CDMO pendant des années, et que par la suite, j’ai entretenu des relations étroites avec de nombreuses CDMO et sociétés pharmaceutiques, je pense qu’il est approprié de partager quelques réflexions.

Un peu d'histoire

Une délocalisation importante de la production d’API de l’Europe vers l’Asie a commencé il y a une vingtaine d’années avec une motivation principale : la réduction des coûts.

Au début des années 2000, les CDMO Européennes étaient confrontées à plusieurs vents contraires :

  • Portefeuille de nouveaux médicaments relativement peu fourni
  • Surcapacité due à des investissements excessifs à la fin du 20ème siècle, conséquence d’une ruée irrationnelle vers le prétendu Eldorado de la production d’API
  • Taux de change euro/dollar très défavorable avec un pic à 1 euro pour 1,6 dollar en 2008. Le dollar était donc très faible et produire avec des coûts européens pour un marché mondial dont la monnaie de référence est le dollar était un sérieux défi
  • L’externalisation des grands groupes de Pharma plus lente que prévu
  • Pression sur les prix exercée par les autorités sanitaires ou les grands groupes Pharma

Enfin, la production n’a pas reçu autant de considération qu’elle en méritait, ce qui a conduit à des stratégies d’approvisionnement à court terme, largement motivées par la réduction des coûts.

Les bas coûts en Inde et en Chine étaient la conséquence de salaires plus bas, mais aussi de coûts d’investissement beaucoup plus faibles et, disons, d’une plus grande flexibilité en termes de normes de qualité et d’environnement. D’une certaine manière, nous avons aussi délocalisé notre pollution.

A cette époque, les astres n’étaient clairement pas alignés pour les CDMO européennes….

Les entreprises indiennes ont su saisir leur chance et ont acquis de nombreux actifs européens (souvent en difficulté). L’expansion chinoise a suivi peu de temps après, toujours motivée par une volonté de réduction forte des coûts. De nombreuses entreprises chinoises ont vu le jour, avec des tailles et compétences variées et divers niveaux de fiabilité.

L’évolution a été spectaculaire lors des principaux salons industriels : en une dizaine d’années, les entreprises asiatiques sont passées des hôtels bon marché en périphérie aux hôtels cinq étoiles du centre-ville, ont changé leurs petits stands artisanaux pour des " palais" modernes.

À cette époque (il y a à peine une dizaine d’années), produire en Europe semblait quelque peu anachronique et les jours de nombreuses CDMO européennes semblaient comptés.

Pour (re)développer de l’activité tout en évitant une concurrence trop rude, les CDMO se sont concentrées sur des technologies de niche comme la purification, l’atomisation, la manipulation de substances dangereuses ou la production de catégories spécifiques d’API comme les molécules cytotoxiques, les substances contrôlées, les peptides ou les biomolécules.

L’excellence opérationnelle a commencé à être revendiquée par beaucoup comme un facteur de différenciation… parfois avec des significations floues.

Les années récentes

Malgré les difficultés à rationaliser l’outil industriel en diminuant le nombre de sites de production (contraintes réglementaires, environnementales), les CDMO ont augmenté progressivement, mais pas spectaculairement, leur efficacité.

Probablement sous-dimensionnées dans les pays asiatiques, les autorités réglementaires exercent plus de pression pour le respect des normes de qualité sur les CDMO européennes que sur les entreprises asiatiques. Bien que cette situation ait entraîné un désavantage concurrentiel supplémentaire à court terme, elle s’est avérée être un avantage à moyen terme.

Le vent a alors commencé à tourner pour les fabricants asiatiques comme on a pu le lire dans Fierce Pharma: "certains problèmes de contrôle qualité ont pesé sur la demande d’ingrédients de fabrication chinoise en 2009". Cependant dans la même phrase on lisait : "mais la demande devrait à nouveau croître". Ce n’étaient pas quelques problèmes de qualité qui allaient arrêter la quête des coûts toujours plus bas.

Différentes initiatives ont été prises par les autorités américaines et européennes pour contrôler, prévenir, sanctionner.

De nombreux problèmes de qualité ont été signalés et, par exemple, en 2019, la FDA américaine a envoyé une lettre d’avertissement à une société chinoise suite à son absence de réponse au Formulaire 483. Cela semble incroyable ! Toujours en 2019, les sociétés pharmaceutiques indiennes ont reçu 19 des 41 lettres d’avertissement émises par la FDA (Jayakumar, P.B., Business Today, 2020)

Certes, les Chinois ont réagi et se sont orientés vers une production de meilleure qualité et plus respectueuse de l’environnement. Le plan Chinese Blue Sky et l’explosion de la plateforme du Jiangsu début 2019 ont conduit à de nombreuses fermetures d’usines. Cela a fait grimper les prix et a même conduit dans certains cas à des ruptures importantes d’approvisionnement, notamment concernant les API (corticoïdes par exemple). En France, les cas de rupture de stock de médicaments sont passés de 42 en 2008 à environ 800 en 2019.

La balle avait commencé à rouler dans une direction différente ...

Les problèmes de qualité (et peut-être le fait que la différence de coût entre l’Ouest et l’Est a chuté), le manque de transparence et de traçabilité, ainsi que la mauvaise fiabilité de la chaîne d’approvisionnement ont poussé certains grands acteurs à rapatrier la production de Chine vers l’Europe. Cette tendance s’est accélérée lorsque les problèmes de sécurité et d’environnement ont commencé à faire les gros titres.

Ces dernières années (depuis 2015), la plupart des CDMO européennes ont vu leur activité croître à nouveau, leurs actifs mieux remplis. Certaines entreprises ont certes disparu mais le pire a été évité. Ce n’est pas grâce à un coup de chance (même si le nombre de NCE approuvés par la FDA et l’EMA a augmenté ces dernières années), mais parce qu’ils ont toujours maintenu ce qui fait l’essence de cette activité : une production axée sur le savoir, à un coût décent, sans compromis sur la qualité et la sécurité et avec un impact environnemental limité.

Pendant les périodes difficiles, nous (les producteurs de l’UE) avons souffert mais nous avons aussi contribué au déclin de notre activité : parce que les grands groupes Pharmas faisaient pression pour des coûts plus bas, les fournisseurs d’API s’approvisionnaient en produits bruts et en matières premières dans des pays à bas prix. Certaines CDMO ont investi en Inde ou en Chine pour réduire leur base de coûts, rarement pour approvisionner le marché local.

Aujourd'hui et demain

Aujourd’hui, à cause de la crise que nous traversons, les gens et donc les gouvernements ont réalisé le danger associé à la perte de capacité à produire localement. Ce n’est pas trop tôt ! Cela a été dénoncé à plusieurs reprises : China RX: exposer les risques de dépendance américaine à l’égard de la Chine pour la médecine, Rosemary Gibson -2018.

La production n’est plus considérée comme la cinquième roue du carrosse, une contrainte à déléguer, mais au contraire, comme un moyen nous permettant de profiter et de maintenir notre qualité de vie.

Au moment où ces lignes sont écrites, nous constatons une tendance, ou au moins un désir, à relocaliser une partie de la production et donc une occasion à saisir pour les CDMO européennes.

Les astres semblent s’aligner à nouveau… Combien de temps cela durera-t-il ?

Les entreprises européennes qui pensent avoir un avenir singulièrement amélioré grâce aux décisions de gouvernements auront un réveil brutal. Cette industrie sur le point de disparaître il y a dix ans mais qui a survécu, va fortement souffrir si elle n’est pas en mesure de se réadapter à la nouvelle situation.

De plus, nous, Européens, ne devrions pas nous focaliser uniquement sur les pays asiatiques. Quel sera l’impact des décisions américaines en réaction à la crise actuelle ? Certains clients américains insistent déjà pour qu’au moins une partie de la production soit gérée sur leur sol. Existe-t-il un risque de voir certaines activités européennes se déplacer aux États-Unis ?

Que voulons-nous relocaliser ? Les médicaments certainement. Mais comment fabrique-t-on un médicament sans principes actifs ? Donc, relocalisons la production de principes actifs également. Et ensuite on se rendra rapidement compte que les intermédiaires avancés et les matières premières réglementées sont la condition sine qua non pour produire ce dont nous avons besoin. Où sera placée la barrière ? Cela a-t-il un sens ? Devons-nous développer des organisations pleinement intégrées comme le suggèrent certaines CDMO ? Avons-nous toujours la maîtrise d’une chimie suffisamment variée pour y parvenir ? Je ne le sais pas et je soupçonne que personne ne le sait vraiment.

Je sais cependant une chose : la délocalisation a été causée par la pression sur les coûts et cette pression ne baissera pas.

Comment pourrait-il en être autrement avec des états surendettés, des finances en tension, des difficultés économiques, de nombreuses personnes se battant pour leur survie ? Après une première période dictée par le sentiment d’urgence et par les émotions, le sens des réalités reviendra.

Nous sommes peut-être confrontés à un changement de paradigme, mais quelque chose restera : on ne peut pas trop miser sur la protection contre la concurrence sous prétexte que nous portons le bon drapeau.

La concurrence perdurera, pour le meilleur ou pour le pire. Nos concurrents orientaux, mais aussi nos clients et partenaires veilleront à ce que cela demeure. Nous ne pouvons qu’espérer et éventuellement agir pour que cette concurrence soit loyale. Certains dirigeants de CDMO constatent toujours une différence de traitement de la part des autorités (FDA, EMA) entre les sociétés asiatiques et européennes, créant ainsi une différence injuste dans la structure des coûts.

Ceux qui bénéficieront de cette nouvelle donne sont ceux qui ne vont pas attendre et voir, mais ceux qui inventeront, innoveront, s’adapteront… Nous verrons toujours des exceptions, mais tout le monde ne peut pas gagner à la loterie.

Qui peut sérieusement croire que la solution reposera sur l’utilisation de vieilles recettes dans de vieux équipements ? La production d’API doit finaliser son passage d’un art à une science, devenir plus efficace et plus respectueuse de l’environnement.

Il est de notoriété publique que l’on ne peut obtenir des coûts compétitifs que si les volumes sont suffisamment importants. Mais pour produire un volume important, il faut un grand marché. Comment cela est-il compatible avec la relocalisation et les préférences de drapeau si votre drapeau n’est pas grand ? Il faut sortir de son territoire et exporter mais pour cela il faut un bon procédé, au moins équivalent à celui des concurrents.

Le Quality by Design doit être un état d’esprit, bien davantage que quelques expériences et graphiques produits pour répondre aux exigences de la FDA. Il doit refléter un comportement, une méthodologie. Cette méthodologie consiste à comprendre la question (être compétitif, pour faire court) puis à apporter la réponse (qui ne peut pas être aussi simple que de produire en continu ou favoriser l’usage unique). C’est une question d’état d’esprit, motivée par l’obsession de l’amélioration permanente qui nécessite de combiner les outils de la chimie, de la biochimie et du génie des procédés qui sont encore trop peu considérés.

Cela devrait être le cas pour les médicaments en développement tout comme pour les génériques, avec l’objectif constant d’améliorer, parfois de revisiter les procédés. Je connais la dichotomie entre minimiser le temps de mise sur le marché et le développement d’un bon procédé, ou la difficulté de repenser des procédés pour des API très matures ou pour des intermédiaires basiques, mais je ne pense pas que nous puissions échapper à cette contrainte.

Cette méthodologie est essentielle pour générer de bons procédés. Ensuite, les bons procédés devront être correctement mis en œuvre et constamment améliorés pendant le cycle de vie du produit. C’est là que l’excellence opérationnelle entre en jeu.

Au lieu de chercher à exclure les autres, essayons d’être aussi bons, voire meilleurs. Nous ne devons pas éviter la concurrence, car c’est le seul moyen de fournir les médicaments nécessaires aux personnes qui en ont besoin. Mais encore une fois, assurons-nous que la concurrence est loyale. Les CDMO européennes ont survécu parce qu’elles ont travaillé dur, elles disparaîtront si elles se relâchent et se reposent sur la protection du drapeau national.

Notre mission va au-delà de la simple survie ou du développement de l’activité CDMO. Nous contribuons en produisant des médicaments dont certaines personnes ont désespérément besoin. Je ne suis pas naïf et je sais que l’API ne représente qu’une petite fraction du prix de vente des médicaments qui peut être l’équivalent de 5%, voire moins dans certains cas. Dans d’autres cas, pour les génériques ou pour les biomolécules, cela peut représenter un bon 25%, ce qui n’est pas symbolique.

Le fait que la production d’API ne représente qu’une fraction du coût, que les producteurs d’API ne soient pas en contact avec les patients et qu’ils ne reçoivent pas beaucoup de crédit pour ce qu’ils font (rendre les médicaments disponibles) ne devrait pas pour autant les empêcher de reconnaître leur responsabilité.

Certaines CDMO ont fait savoir qu’elles produisaient généreusement du gel hydroalcoolique offert aux organisations locales. Cette production est peut-être le mélange le plus trivial jamais produit par les CDMO, mais elle a rendu un service important. Le service rendu pour les API complexes produits par les CDMO est phénoménal.

Le défi est immense. Si nous, toute la communauté impliquée dans le développement et l’opération des procédés d’API le reconnaissons pleinement, non seulement nous permettrons à cette activité de se développer, mais nous en tirerons également la fierté de contribuer à un monde meilleur.

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