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R&D : Maladies rares : un bilan positif pour les dix ans d'Orphanet

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Le Téléthon fête sa vingtième édition et la plateforme Orphanet ses dix ans: l'heure est au bilan. Depuis l'instauration de la réglementation européenne sur les médicaments orphelins en 2000 (1983 pour la FDA), l'Europe rattrape son retard sur les États-Unis.
Cette réglementation aura donné l'impulsion nécessaire à l'élaboration de nombreux outils facilitant la recherche. Mis en place en 2002, le GIS – Institut maladies rares, débourse chaque année 10 millions d'euros pour financer, par le biais d'appels d'offre, 40 projets de recherche sur 3 ans. Depuis, 170 projets de recherche ont été financés, 70 réseaux pluridisciplinaires ont vu le jour. Cette initiative complète celle de l'AFM qui consacre chaque année 60 millions d'euros à la recherche. En 2005, c'est un plan national maladie rare 2005-2008, devenu priorité de santé publique, qui a été initié. Il a notamment permis de créer 130 centres de références dans lesquels un diagnostic et un suivi des patients souffrant de la même « famille » de maladie rare est désormais possible. Dernier projet en date, l'institut Imagine des maladies génétiques est un pôle de recherche basé à l'hôpital Necker-Enfants malades, encore une fois pour favoriser un travail en réseau et impliquer davantage les cliniciens. « Depuis le plan sur les maladies rares, les choses évoluent favorablement. L'institut Imagine nous donne les moyens de faire de la recherche. Aujourd'hui, nos conditions de travail sont archaïques et nos compétences dispersées. Notre objectif est de faire plus de recherche de qualité et plus d'essais cliniques », souligne Alain Fischer. Le programme de recherche européen (FP7) devrait renouveler son programme sur le sujet, avec des financements plus importants. Plus de 500 demandes de désignation soumises à l'EMEA en cinq ans « Il n'existe pas d'autres exemples dans le monde d'une telle organisation en réseau. À l'étranger, on évoque même un “french model” », se réjouit Ségolène Aymé, directrice d'Orphanet. Cette plateforme recense notamment les quelque 1000 projets de recherche en cours en France et en Europe, de façon à ce que les chercheurs sachent ce qui se fait et si des collègues travaillent sur une même problématique que la leur. Les associations de patients ne sont pas en reste dans cette bataille. Ainsi, l'alliance maladies rares et Eurordis n'ont pas lâché la cadence de leurs revendications tant au niveau national qu'européen. L'EuroBiobank, l'European Task Force, l'EuroGentest, les groupes de travail sur les maladies rares à l'OCDE et à l'OMS, etc. La détermination française a résonné aux échelons européen et mondial, y compris aux États-Unis. L'European Rare DIsease Therapeutic Initiative (Erditi) regroupe quatre grands laboratoires pharmaceutiques (Roche, GSK, Sanofi-Aventis et Servier) qui ont accepté de mettre à la disposition des chercheurs leurs portefeuilles de molécules non développées. À ce jour, ils en ont fourni une dizaine. « Le NIH regarde de près ce réseau. Il envisage de mettre en place la même structure. De notre côté, nous souhaitons l'élargir à d'autres laboratoires », souligne Elisabeth Tournier-Lasserve, directrice du GIS Maladies rares. Bilan de cette démarche proactive inédite: entre 2000 et 2005, 533 dossiers de médicaments orphelins ont été déposés à l'EMEA, 355 médicaments ont été désignés (400 en tout en 2006) et 28 ont décroché une AMM (dont 8 biothérapies). En 2006, 30 médicaments sont sur le marché (et intéressent environ 1 million de malades). On estime à 210, le nombre d'essais cliniques sur des maladies rares en Europe (phases II et III). R&D: des avancées notables mais beaucoup reste à faire Côté recherche, sur les 6000 à 7000 maladies rares recensées, les chercheurs ont identifié les gènes dans plus de 1500 maladies, mis au point le test diagnostic adéquat et parfois la thérapie. Quelques 2200 gènes ont ainsi été caractérisés. Le séquençage du génome humain et le développement d'outils de recherche biotechnologiques (puces à Adn, par exemple) ont donné un coup de fouet à ces travaux. Une chimiothèque nationale comprenant une collection de 30000 molécules issues de laboratoires publics de toute la France a été mise à disposition des chercheurs pour faire du criblage à haut débit. À Strasbourg, une clinique de la souris accueille une plateforme technologique qui soutient la mise au point de modèles animaux. « C'est sans doute un des derniers goulots d'étranglement de la recherche sur les maladies rares », souligne Laurent Ségalat, du centre de génétique moléculaire de Villeurbanne. Il a créé un modèle de myopathie de Duchenne avec le ver C. Elegans il y a 5 ans et s'en sert pour cribler des médicaments déjà disponibles pour d'autres indications plus courantes. « Cette stratégie nous évite la réalisation de certaines études longues et coûteuses », précise-t-il. Sur 1000 traitements testés, 20 semblent efficaces. Leur sélection est en cours chez la souris jusque fin 2007. Au moins deux d'entre elles seraient efficaces chez la souris avec « des effets spectaculaires ». Pour quoi le nématode? Pour sa motilité et parce que ce chercheur travaille sur la myopathie. En 2007, le modèle servira pour 9 autres maladies rares (amyotrophie spinale, par ex.). Cela fait 30 ans que les chercheurs travaillent sur des lignées cellulaires de malades mais toutes ne permettent pas des études fonctionnelles. « Il existe une autre approche: le transfert nucléaire dans des cellules souches embryonnaires que l'on différencierait en cellules nerveuses ou musculaires, selon les maladies explorées », souligne Alain Fischer. Autre écueil: la perte d'efficacité de la thérapie génique couplée à la thérapie cellulaire. Alain Sarazin tente une nouvelle stratégie avec la société de biotechnologie Cellectis pour éviter l'intégration hazardeuse des gènes grâce à la recombinaison homologue. De son côté, Alain Fischer étudie le lentivirus comme vecteur de thérapie génique. Si l'organisation des recherches semble au point, les défis restent nombreux. En ligne de mire, les essais cliniques en double aveugle dans les maladies rares qui ne seront possibles qu'à l'échelon international. « Ces essais dépendent des problèmatiques médicales. Ils se décident aux cas par cas. Des méthodes statistiques ont été mises au point pour comparer le malade à lui-même », souligne Alain Fischer. Réaliser au niveau européen un travail commun pour anticiper des thérapies avancées (cellulaires, géniques): « nous souhaitons que la réglementation soit moins stricte quant aux AMM mais plus exigeantes pour les essais de phase IV », a précisé Yann Le Cam, d'Eurordis. « Les enjeux de la recherche demeurent nombreux. Environ 4000 autres maladies restent à caractériser avec de nouvelles approches technologiques, plus de modèles animaux, plus d'essais cliniques, plus de collaboration », insiste Élisabeth Tournier-Lasserve.

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