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Quel effort pour quel objectif ?

Quel effort pour quel objectif ?

CAMILLE LANDRIEU consultant senior chez Aktehom

© © Aktehom Consultante

LA DÉTERMINATION ET L'ÉVALUATION DES ÉLÉMENTS CRITIQUES D'UN PROCÉDÉ DE FABRICATION PEUVENT ÊTRE UN EXERCICE QUI PEUT DEVENIR RAPIDEMENT COMPLEXE, SI LES FONDAMENTAUX DE L'ANALYSE N'ONT PAS ÉTÉ DÉFINIS.

Caractériser son procédé en identifiant ses paramètres critiques et leur mise sous contrôle est une exigence réglementaire pour tout produit pharmaceutique. Cette attente intègre la prise en compte de la connaissance scientifique comme base de l'analyse (puisque sans connaissance, aucune évaluation ne serait pertinente) et l'effort de mise en œuvre doit être proportionné au risque1. A partir de ces principes de base, un responsable d'une étude d'analyse de risque procédé se doit de formaliser clairement ses attentes opérationnelles avant de se lancer dans l'exercice afin de préparer les données d'entrée, la méthodologie choisie ainsi que le niveau de détail et de conclusion à atteindre. Il n'est pas rare de voir une mise en application de méthodologie décrite dans des guides, sans avoir correctement caractérisé l'attendu. Dans ce cas, l'effort entrepris pour mener à bien l'exercice peut devenir disproportionné au vu de l'intérêt des conclusions de l'étude ou conduire à des conclusions parcellaires par l'inadéquation de la méthodologie choisie.

Dans le cadre d'une analyse de risque Procédé, Aktehom a entrepris plusieurs pilotes chez différents industriels de la santé pour affiner l'approche dans l'objectif d'aboutir à un outil de compréhension du procédé. Elle conduit à une vision priorisée des éléments les plus importants du procédé sur son ensemble en intégrant toutes les étapes, multisite ou non et permet une exploitation des résultats par les acteurs de l'entreprise. En réponse à ces objectifs, l'outil conduit à la formalisation synthétique des conclusions de l'analyse (schéma et fiches) permettant d'accroître la compréhension des marges de manœuvre sur les éléments les plus importants et à la documentation plus complète de rationalisation des évaluations. Ces données peuvent ainsi être exploitées pour les activités de validation du procédé, pour l'identification de ses besoins de maîtrise de systèmes/équipements ou encore pour la consolidation de l'approche analytique. Les publics ciblés sont donc multiples ; les métiers du procédé, de la production, de l'analyse et de la qualité sont adressés.

Préparer les données d'entrée

Le principal obstacle à cette réalisation est la préparation des données d'entrées. Le premier élément dont on doit disposer pour l'étude est le résultat de l'analyse du risque produit identifiant les attributs critiques du produit (CQA)2. Dans le cadre d'analyse de risque procédé, le périmètre du procédé doit être clarifié. De manière à être facilement transposable, le procédé de fabrication doit être décrit de manière indépendante de son système ou équipement de mise en œuvre. Dans ces conditions, une étape procédé intègre des matières entrantes, une transformation de ces matières (traduite en paramètres procédé) pour conduire à une matière sortante. Chaque étape aboutit à une matière sortante qui sera la matière entrante de l'étape suivante. L'enchaînement de toutes les étapes de fabrication permet le lien depuis la matière source jusqu'au produit final et sa qualité cible (prédéfinie dans les CQA). L'évolution des attributs de la matière (MAT) est donc la clef interétape. Comme pour un schéma traçant l'évolution d'une espèce, chaque CQA peut donc être « remonté » étape par étape, au fil du procédé, au travers des caractéristiques des matières.

Afin de connaître le niveau de granularité à atteindre et adapter l'effort d'analyse, il est préférable de partir des macro-étapes du procédé et d'identifier les étapes déterminantes ou contributives à l'obtention de chaque CQA. Le positionnement d'une étape dans l'ensemble du procédé peut permettre de distinguer les étapes dont l'impact sur le produit fini est moindre car corrigé par d'autres étapes situées en aval. En couplant ce principe aux MAT, il devient possible à la fois de suivre l'évolution de la matière au fil du procédé et d'identifier les éléments critiques du procédé. Ainsi, nous permettons d'accroître la connaissance du procédé et nous pouvons nous focaliser prioritairement sur les points les plus à risque pour mener une analyse plus poussée.

Le choix doit être encore une fois affiné en fonction de la cible ; il peut être intéressant, tantôt d'évaluer des risques théoriques, et tantôt des risques réels. Un risque théorique permettra une compréhension accrue de la connaissance générale (utile lors de transfert) tandis qu'un risque réel permettra une connaissance « terrain » des risques (ie, pour un atelier de fabrication donné). L'évaluation des situations de risque associées au paramètre peut alors se faire au regard de l'impact sur l'attribut matière à l'étape considérée.

Au final, nous avons une synthèse des éléments clefs du procédé, une évaluation par étape clef des paramètres critiques et de leur niveau de maîtrise pour garantir la qualité finale du produit et in fine l'efficacité et la sécurité pour le patient. L'effort par étapes reste dimensionné au risque et la communication finale s'en trouve facilitée sur la base d'un document de synthèse.

(1) BPF - Annexe 20.

(2) Critical Quality Attributes (ICH Q8R2).

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