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Quand impuretés riment avec complexité

Quand impuretés riment avec complexité

STÉPHANIE BURGER-PRIN, directrice marketing et commerciale de Cebiphar

© ©Cebiphar

Spécialisée dans les services à l'industrie pharmaceutique, la société Cebiphar a mis en place une offre globale « Impuretés », notamment pour le traitement des impuretés génotoxiques. Au cœur de ce savoir-faire, Cebiphar favorise les synergies entre sa double expertise technique et réglementaire.

Les impuretés, qu'elles soient génotoxiques ou non, sont au cœur des préoccupations de l'industrie pharmaceutique : si des textes harmonisés existent pour les impuretés apparentées (ICH Q3A et Q3B), les discussions concernant les impuretés génotoxiques n'ont, au niveau international, pas encore abouti. En Europe, le texte de l'EMA (European Medicines Agency) y fait référence*, mais son application reste cependant complexe et sujette à plusieurs interprétations. Une certitude : les industriels - fabricants de principes actifs et de spécialités pharmaceutiques doivent appréhender avec une grande maîtrise technique et réglementaire la question des impuretés présentes dans leurs médicaments, et leur toxicité éventuelle, qu'il s'agisse de produits en développement ou commercialisés.

Néanmoins, les problématiques liées aux impuretés font appel à des compétences particulièrement pointues et multiples : expertises chimique, toxicologique, analytique, réglementaire. Les compétences internes des industriels pourront-elles être suffisamment mobilisées ou sont-elles suffisantes ? Dans le cas contraire, comment gérer de multiples sous-traitants ? L'idéal ne serait-il pas de travailler avec un partenaire unique ?

Pour répondre à ces interrogations légitimes, Cebiphar a souhaité mettre en place une offre globale et coordonnée « Impuretés », basée sur sa propre expertise et complétée par des partenariats spécifiques. Offre déjà éprouvée à travers diverses études, et qui permet aux industriels de travailler avec un interlocuteur unique.

Spécialisé dans les services à l'industrie pharmaceutique depuis plus de 30 ans, Cebiphar a fondé son développement sur une complémentarité entre une offre technique et réglementaire, renforcée en 2006 avec l'acquisition d'A.R.C. Pharma, référence dans le conseil et la veille réglementaire. Le cœur de métier de Cebiphar est ainsi le conseil et l'expertise pharmaceutique, le développement analytique, les études de stabilité et le contrôle qualité. Son ambition : être toujours à la pointe en termes de conseil technique et réglementaire, et être un élément moteur dans les échanges avec l'industrie. A ce titre, Christian Magnet, directeur général adjoint de Cebiphar, a récemment participé à la commission de la SFSTP** concernant les impuretés génotoxiques, qui a publié le résultat de ses travaux en septembre 2012.

Fort de ces atouts, Cebiphar était naturellement bien positionné pour soutenir l'industrie pharmaceutique dans la prise en compte du problème des impuretés ; pour autant, la complexité du sujet nécessite de recourir à d'autres plateformes d'expertise technique :

- Une expertise chimique, indispensable afin d'identifier les impuretés susceptibles de se former au cours du process de fabrication, et de développer une stratégie de voie de synthèse permettant de les limiter (un laboratoire de synthèse organique est également nécessaire pour préparer ces impuretés en vue des tests toxicologiques et des dosages analytiques ultérieurs).

- Une expertise toxicologique, afin de déterminer dans quelle mesure ces impuretés sont toxiques, voire génotoxiques, au regard de la structure de la molécule et sur base de tests in silico***/ in vitro/ in vivo. Sans oublier, bien sûr, la nécessité de fixer et justifier des teneurs limites acceptables.

Puis, intervient l'expertise analytique proprement dite : il convient de développer et valider des méthodes de dosage de ces impuretés dans le principe actif et le produit fini. A quelles fins ? Soit pour justifier l'élimination de ces impuretés en cours de synthèse, soit pour vérifier les teneurs en impuretés en contrôle de routine.

Et, lorsqu'il s'agit d'impuretés génotoxiques, c'est un véritable défi pour les analystes : développer une méthode spécifique, sensible et robuste malgré la faible teneur en impuretés, leur éventuelle réactivité ou volatilité, au sein d'une matrice souvent complexe.

En conclusion, c'est cette complémentarité avec une coordination entre différentes expertises très spécifiques, qui fait aujourd'hui toute la pertinence de l'approche : Cebiphar devient ainsi l'interlocuteur unique de l'industriel, et se charge de piloter le projet avec ses partenaires chimistes et toxicologues, de mener à bien les développements analytiques et le contrôle qualité et de valider tous les processus d'un point de vue technico-réglementaire.

Les industriels, avec le support de Cebiphar, peuvent d'ores et déjà répondre aux exigences actuelles et se préparer à la nouvelle ligne directrice ICH (M7) sur les impuretés mutagènes, attendue dans les années à venir.

* Guideline EMEA/CHMP/QWP/251344/2006

**SFSTP : Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques

*** Les méthodes d'évaluation de la toxicité par le biais de la relation structure-activité, dites méthodes in silico', sont aussi appelées QSAR (quantitative structure-activity relationship) et font appel à des outils informatiques spécifiques, d'où leur appellation in silico'.


Une participation à la commission SFSTP sur les impuretés génotoxiques.

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