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Quality by Design : Une pratique encore discrète

Aurélie Dureuil

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LE QbD POUR DÉCLOISONNER LES ÉQUIPES

Si la démarche Quality by Design (QbD) est louée pour la connaissance qu'elle apporte sur le procédé, elle a également un effet « humain ». « Nous avons plus de relation avec les équipes du développement industriel. Maintenant, ils travaillent systématiquement avec nous », indique Catherine Sabourin, pharmacienne responsable du site Novo Nordisk de Chartres. La mise en place du QbD implique en effet de faire travailler ensemble des personnes qui en ont perdu l'habitude. « Les gens dans les laboratoires ne sont plus préparés au fonctionnement collectif. Au fil du temps, on a assisté à un cloisonnement de la R&D, la production, l'analyse, les affaires réglementaires, la qualité, etc. Progressivement, le QbD change les comportements et oblige les équipes à se rapprocher pour atteindre la même cible », observe Bernard Elissondo, directeur scientifique d'Aktehom. Et les premiers effets se font sentir dans les laboratoires. Si Catherine Sabourin de Novo Nordisk note certaines difficultés parfois, elle constate néanmoins les effets bénéfiques de cette démarche. « Toutes les personnes du projet ont été sensibilisées au QbD. Au cours de toutes les étapes, nous essayons d'avoir cette démarche au niveau de nos protocoles, de nos procédures, etc. Il faut cependant veiller à ne pas reprendre les mauvaises habitudes. Au final, le QbD ajoute des discussions entre les groupes. Cela nous permet d'avoir une meilleure compréhension de ce que l'on fait au quotidien », conclut-elle.

Quality by Design : Une pratique encore discrète

LE SITE DE CHARTRES DE NOVO NORDISK IMPLÉMENTE LE QBD POUR SON PROJET « FLACONS ».

© © Novo Nordisk

Les bénéfices du Quality by Design sur la production pharmaceutique semblent incontestables. Meilleure compréhension du produit, plus grande maîtrise du process, etc. sont cités par tous les acteurs. Pourtant, il reste difficile de trouver des exemples concrets de produits enregistrés avec cette approche.

« Avec cette approche Quality by Design (ndlr, QbD), nous comprenons mieux nos process et leur influence sur les produits. Nous sommes ainsi plus efficients », se félicite Catherine Sabourin, pharmacienne responsable du site Novo Nordisk de Chartres. L'usine de production de cartouches et stylos injecteurs d'insuline a notamment initié en 2010 un projet « Flacons », toujours en cours, pour une nouvelle unité de remplissage de flacons d'insuline. « Lors de la construction de cette nouvelle usine, nous regardons comment sécuriser nos process avec le Quality by Design », souligne Catherine Sabourin. La notion de QbD introduite en 2002 par la FDA a pour objectif de « se baser sur la connaissance du produit et la compréhension du procédé », selon Bernard Elissondo, directeur scientifique d'Aktehom. Une meilleure compréhension du procédé soulignée par les acteurs qui mettent en place le QbD pour leurs nouveaux produits et ceux déjà commercialisés. Comme le souligne également Jean-Noël Colin, pharmacien responsable du Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB). « Nous maîtrisons mieux nos paramètres de production et ainsi nos procédés. Cette démarche nous impose de réfléchir à notre procédé avant de foncer », détaille-t-il. Le laboratoire spécialisé dans les produits biologiques a engagé sa démarche QbD en 2006. Les premiers travaux ont concerné une étude de Design space (DS) pour un produit recombinant en développement. « C'est avec ce produit que nous avons fait nos premières armes. Le QbD implique de se poser les questions sur le produit et d'introduire une démarche systématique d'analyse de risques », note le pharmacien responsable du LFB qui souligne que « l'application du QbD n'implique pas un surcoût très élevé. Surtout si cela permet de sauver un lot, une fois la production débutée ». Un constat fait également chez Pfizer pour qui il s'agit de regarder « où et quand on investit dans le cycle de vie du produit. Par exemple, on peut choisir d'investir plus en QbD pendant le développement pour réaliser des économies durant la production commerciale ». Parmi les bénéfices de l'application du QbD au cours du développement de nouveaux produits, le laboratoire cite « le QbD a permis une montée en échelle rapide pour un de nos produits » et également que « des taux plus faibles de déviation des batchs ont été observés pendant la première année de production commerciale, par rapport aux produits développés avec une approche traditionnelle ». Le géant américain est à la pointe sur le sujet. Avant l'introduction du QbD par la FDA, Pfizer a débuté un programme « Right first time » en 2000, afin de contrôler le process, mesurer la robustesse et les capacités du process, implémenter des techniques d'évaluation des risques, et utiliser les plans d'expérience et les analyses multivariables. Ce programme a permis l'introduction du QbD. Cette approche « délivre des produits et des process robustes, avec un haut niveau de compréhension du produit et du process, ce qui fournit un aussi haut niveau d'assurance de qualité pour tous nos clients », souligne-t-on au sein du laboratoire américain Pfizer.

Avec le QbD, « la FDA souhaite sortir du normatif pour devenir un facilitateur du dynamisme pharmaceutique. Cela a été une révolution culturelle pour les laboratoires. Jusqu'alors, on développait le produit et on définissait le procédé industriel qui était considéré comme intangible en exploitation. Dans la réalité, l'évolution du procédé est une obligation industrielle », souligne Bernard Elissondo, d'Aktehom. Le QbD permet de mettre fin à ce paradoxe en introduisant la possibilité d'une évolution continue du procédé. Un point dont se félicite Sanofi : « Par des études intégrant les contraintes industrielles aux échelles laboratoire et pilote, le QbD vise à faciliter les opérations d'industrialisation et améliorer la robustesse des procédés en production de routine. C'est également l'opportunité d'acquérir une certaine flexibilité industrielle et réglementaire vis-à-vis des changements du procédé au cours de la vie du produit », souligne-t-on chez le géant français. La meilleure maîtrise du process et la compréhension du produit permettent de savoir quels sont les paramètres « critiques » du procédé. Le directeur scientifique d'Aktehom poursuit : « Aujourd'hui, ce n'est plus un contrôle final qui fait la qualité du produit. Le QbD vise à asservir le procédé à un contrôle continu fondé scientifiquement et intégrant la gestion du risque qualité ».

Remplacer la sur-qualité par une qualité raisonnée

 

Pour mettre en place une démarche QbD, les laboratoires doivent introduire aux étapes de développement et de mise en production des notions de Design space, Critical quality attribute (CQA), Quality target product profile, etc. Catherine Sabourin de l'usine NovoNordisk de Chartres s'est approprié ces termes en travaillant avec les équipes d'industrialisation danoises. Toute la R&D ainsi que l'industrialisation étant réalisées par les équipes au Danemark, le site français intervient pour la mise en place de la production. « Nous travaillons en collaboration avec les équipes d'industrialisation qui ont défini le Design space, ont identifié les CQA, etc. A partir des CQA, nous définissons les paramètres process critiques qui vont avoir un impact produit. Cela nous permet de définir sur quelle partie du process nous devons nous focaliser », détaille la pharmacienne responsable du site Novo Nordisk de Chartres. Sur la nouvelle unité de remplissage de flacons, le QbD a permis d'identifier les parties du process où l'accent devait être mis pour l'ingénierie, les contrôles, et les validations. « Nous avons, par exemple, introduit un double contrôle à un endroit que nous n'avions pas identifié auparavant. Au contraire, nous avons pu simplifier la production à d'autres étapes du process. En effet, nous avions des étapes où historiquement nous faisions de la « sur-qualité » alors qu'une surveillance de production suffit là où il n'y a pas d'impact produit », détaille Catherine Sabourin qui précise : « avant, nous faisions de la validation en fonction de grands principes. Avec le QbD, nous sommes plus focalisés sur ce qui est critique, ce qui a une influence sur la qualité du produit. Et ceci tout au long de la vie du produit ».

Une nouvelle philosophie qui devrait avoir des conséquences positives tout au long de la vie du produit. « Le QbD nous permet de mieux définir les surveillances et validations et mieux les expliquer à nos collègues travaillant en production », se félicite la pharmacienne responsable du site Novo Nordisk de Chartres. Des bénéfices qu'identifie également Jean-Noël Colin du LFB : « Nous travaillons avec une approche QbD essentiellement sur les étapes de chromatographie, précipitation et nanofiltration. Nous définissons les conditions optimales de ces étapes. Cela nous permet de savoir à l'intérieur des paramètres décrits à l'AMM, ce que nous pouvons optimiser en termes notamment de rendement, pureté, etc. Le QbD nous permettra également, en cas de problème de non maîtrise de procédé, de le revoir ». Avec cette démarche, les laboratoires s'approprient ainsi « un vrai concept de changement », selon Bernard Elissondo. « Avant, tout était fait en développement. La validation finale et l'enregistrement représentaient une finalité que l'on reproduisait en exploitation. Maintenant, ces étapes constituent un début », se félicite le directeur scientifique d'Aktehom.

Si les différents acteurs semblent se réjouir des possibilités offertes par le QbD, l'implémentation de cette démarche ne semble pas aisée. Ainsi, on ne passe pas tous les développements et toutes les productions au QbD du jour au lendemain. « Souvent, le déclencheur pour l'introduction du QbD est le développement d'un nouveau produit. Pour les produits existants, il s'avère impossible de passer d'un bloc tous les produits en QbD. Les laboratoires vont progressivement réaliser cette mutation. Par contre, ceux qui entreprennent aujourd'hui des essais cliniques de phase III sans appliquer les principes du QbD se tirent une balle dans le pied », prévient Bernard Elissondo (Aktehom). Chez Novo Nordisk, Catherine Sabourin souligne que le QbD concerne « les projets industriels, tous les nouveaux produits et ceux déjà commercialisés qui sont transférés d'un site de production à un autre ». Au LFB, Jean-Noël Colin souligne avoir débuté en 2006 par une 1e étude sur un produit en développement. Près de 7 ans plus tard, le laboratoire s'apprête à déposer ses premiers dossiers concernant des produits développés en QbD. Une étape de nanofiltration a, elle, été acceptée. Pourtant, les dossiers déposés ne l'ont pas été au format Design space. « Au moins un quart de notre gamme a fait l'objet d'une étude sur au moins une étape du procédé avec le DS. Et tous nos développements sont réalisés avec le DS. Pourtant, nous déposons des dossiers classiques auprès des autorités », détaille Jean-Noël Colin. Il déplore en effet les risques de déposer un dossier DS aujourd'hui. « Pour le moment, les échecs réglementaires ont été nombreux pour les laboratoires ayant déposé en DS. Il y a un manque de concertation entre les autorités et les fabricants. Nous attendons des positions engageantes et engagées des autorités. Nous devons travailler avec les autorités pour réussir le dépôt d'un dossier en DS pour des produits biologiques. Et si l'EMA et la FDA sont intéressées par une telle approche, cette démarche est ignorée de certaines agences. Faut-il prévoir de déposer des dossiers différents, DS et non DS, selon les agences ? Au LFB, nous n'avons pas les moyens de construire des dossiers d'AMM selon les deux axes », déplore le pharmacien responsable du LFB. Il insiste néanmoins : « Même si c'est un peu une déception de ne pouvoir déposer un dossier QbD, nous avons la satisfaction d'avoir un développement et une production beaucoup plus robustes ». Du côté des « grands » laboratoires, Pfizer fait figure de pionnier. Impliqué dès l'apparition du QbD, le groupe américain dispose de sept produits approuvés aux États-Unis et soumis avec un dossier QbD. Il s'agit de six nouveaux produits et d'un produit avec une modification d'enregistrement, tous sous forme orale solide. Trois de ces produits ont été développés avec l'approche QbD au cours de la participation de Pfizer au programme pilot CMC de la FDA en 2005-2006. « Sur ces sept produits, cinq ont été approuvés en Europe (les autres sont en cours) », indique le laboratoire américain. Du côté de l'Hexagone, Sanofi ne semble pas avoir donné l'exemple. Le 1er laboratoire français indique ainsi appliquer le QbD « au développement de la forme commerciale des nouvelles molécules chimiques depuis 2010. Le premier projet développé avec le QbD est en phase d'industrialisation. Nous cherchons aujourd'hui à étendre la démarche aux nouveaux produits biologiques et au développement des principes actifs. Nous testons d'ailleurs le concept sur un projet pilote de formulation d'extension de gamme (molécule déjà commercialisée) ». Les premiers enregistrements de molécules selon le QbD se font donc encore attendre. Mais la démarche fait petit à petit son chemin. Bernard Elissondo d'Aktehom pronostique : « Le QbD a été initié en 2002. Aujourd'hui, nous en sommes encore au démarrage. Il faudra sûrement dix ans pour qu'il soit parfaitement et totalement intégré ».

 

« Nous attendons des positions engageantes et engagées des autorités » (Jean-Noël Colin, LFB).

 

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3 questions à Jean-François Dulière, expert Procédés et technologies pharmaceutiques de Technip et président en France de l'ISPE* .

Comment les ingénieristes sont-ils impliqués dans la démarche QbD des laboratoires ?

Le QbD a des conséquences dans le développement des procédés. Cela implique un besoin d'instrumentation plus important pour le pilotage en continu du procédé. Ce sont des principes largement développés en chimie fine et beaucoup moins dans la mise en forme pharmaceutique. Aujourd'hui, l'industrie pharmaceutique instrumente plus les procédés. Les fournisseurs d'équipements intègrent l'instrumentation pour entrer dans le QbD. En tant qu'ingénieriste nous prenons en compte cette évolution dans nos projets. Le QbD avec la notion de Design space va nécessiter de la part des ingénieristes la mise en place d'automatismes de pilotage de procédé et d'analyses en ligne permettant d'assurer une meilleure maîtrise des procédés.

Chez Technip vous allez plus loin en appliquant le QbD à vos prestations. En quoi cela consiste-t-il ?

Notre société d'ingénierie applique la norme ISO 9001:2008 qui implique le management de la qualité. La pression du marché nous incite également à réaliser des études en QbD afin d'éviter les « rework ». Il s'agit de ne pas avoir à reprendre les études pendant les phases de construction. Nous sommes notamment aidés par les évolutions techniques de dessin. Aujourd'hui, nous utilisons de plus en plus souvent les maquettes en 3 D. Elles permettent d'obtenir une précision, une visualisation et des possibilités de revues plus importantes avant de passer aux étapes de réalisation. La qualité des installations est largement influencée par la qualité du design développé pendant les phases d'ingénierie. Notre métier est de concevoir des design qui permettent de faire des installations de qualité, sans surcoût d'investissement, conforme au planning et qui, bien sûr, répondent aux besoins de l'industriel.

Pour ces prestations, où se situe ce type de projets ?

Aujourd'hui, nous enregistrons moins de projets en France. Nous travaillons donc de plus en plus à l'export, pour implanter des productions locales. Souvent, elles concernent des produits assez anciens. Nous devons alors nous caler sur des procédés qui ont 10 à 20 ans. Les industriels demandent des installations qui répondent au QbD en termes d'ingénierie et de conception. Par contre, nous ne constatons pas encore d'évolution de procédés avec le QbD. C'est une démarche qui va venir petit à petit. Aujourd'hui, le challenge du QbD est entre les mains des industriels de la pharmacie.

PROPOS RECUEILLIS PAR AURÉLIE DUREUIL

*International society for pharmaceutical engineering

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