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« Pour les cellules CAR-T, un lot est égal à un patient »

« Pour les cellules CAR-T, un lot est égal à un patient »

Dan Tovar, directeur médical oncologie et thérapie cellulaire chez Gilead France.

© Gilead-Kite

Le géant américain Gilead s'est lancé sur la commercialisation des cellules CAR-T en France avec le Yescarta*. Une mise sur le marché qui a nécessité un important travail en amont pour préparer les hôpitaux à administrer cette thérapie de rupture tout en mettant au diapason une production sur-mesure basée aux Pays-Bas et aux États-Unis. Passage en revue des enjeux et des challenges liés à la commercialisation des cellules CAR-T avec Dan Tovar, directeur médical Oncologie et Thérapie Cellulaire chez Gilead France.

[L'arrivée sur le marché français des cellules CAR-T

Industrie Pharma : Comment s'est déroulée l'arrivée sur le marché français du Yescarta ?

Dan Tovar : C'est un travail qui a démarré avec la demande d'ATU (Autorisation temporaire d'utilisation) en mars 2018, délivrée par l'ANSM en juillet qui se justifie car les pathologies pour lesquelles le Yescarta est indiqué étaient dans l'attente d'un nouveau traitement. L'espérance de vie était ainsi de 6 mois pour les patients qui ne répondaient pas aux traitements de première ligne. Tout le monde voulait que ce dossier avance vite pour mettre rapidement à disposition ce traitement aux patients. Avec cette autorisation, nous avons été capables de traiter des patients dès l'été 2018, alors que l'AMM européenne venait juste d'être délivrée.

Depuis juillet 2019, le prix du Yescarta a été fixé à 327 000 euros, comment s'est déroulé le travail avec les autorités françaises ?

D.T : La discussion sur la fixation du prix de vente s'est déroulée en 290 jours. Globalement, nous avons fourni un dossier qui était très robuste. Étant donné le nombre de patients traités, l'impact sur le budget de la sécurité sociale est infime.

Nous nous sommes par ailleurs engagés à suivre les patients pendant 15 ans avec une réévaluation tous les ans de l'efficacité du traitement. Nous avons également travaillé avec la HAS à la mise en place d'un registre qui incorpore tous les patients qui ont reçu un traitement par CAR-T en France. Un outil qui est mis en commun avec Novartis, qui est l'autre laboratoire à commercialiser des cellules CAR-T sur le marché français.

Il faut noter que grâce à ce travail avec les autorités, la France est en avance sur les autres marchés au niveau européen. La moitié des patients européens traités par le Yescarta sont français.

Combien de patients ont été traités par le Yescarta ? Combien de malades pourraient être concernés par ce traitement ?

D.T : Aujourd'hui, 200 patients ont été traités en France. 36 patients ont d'abord été traités dans le cadre de l'ATU, pour laquelle nous avions mis en place un accès gratuit au traitement. Au total, ce type de lymphome touche 5 000 personnes par an, le Yescarta est indiqué en troisième ligne, après échecs des autres thérapies.

Cela pourrait ainsi concerner à terme environ 400 patients par an selon une estimation que nous avons mené et qui a été reprise par la HAS.

« Ce traitement est une nouveauté pour les patients mais aussi pour les médecins. »

[La production et la supply-chain

© Gilead-Kite
La production des cellules CAR-T de gilead se fait dans pour l'heure aux Etats-Unis.
 

Quel est le circuit d'un traitement par cellules CAR-T, du patient jusqu'à la production ?

D.T : Le process commence à partir du moment où l'on fixe une date pour l'aphérèse, c'est-à-dire le prélèvement des cellules chez le patient (voir aussi notre encadré sur la production des CAR-T). Nos usines fournissent aux centres spécialisés des dates possibles pour réaliser cette aphérèse, en fonction des disponibilités de nos sites de production.

Globalement, nous arrivons à ouvrir des créneaux proches des attentes des hôpitaux. Concrètement, la poche issue de l'aphérèse est récupérée par nos soins et acheminée jusqu'aux Pays-Bas où les cellules lymphocytaires sont isolées et le prélèvement est congelé à une température de -180°c. C'est une première étape courte, qui prend 1 à 2 jours, et le lot est ensuite envoyé aux États-Unis, vers notre usine de Santa-Monica, près de Los Angeles. La fabrication sur ce site californien prend de 6 à 12 jours en incluant les étapes de downstream et les tests qualité. Les cellules CAR-T sont ensuite expédiées vers l'Europe à nouveau, elles transitent par notre site néerlandais pour des raisons réglementaires de libération de lots.

À l'hôpital, le traitement nécessite un soin particulier avec une étape de décongélation lente. Le patient doit également subir un pré-conditionnement avec une lymphodéplétion réalisée pour le préparer à recevoir le traitement. De l'aphérèse à la livraison du médicament à l'hôpital, nous nous assurons de ne pas dépasser les 30 jours pour la France.

Ces délais sont inférieurs aux États-Unis, en moyenne 23 jours car toutes les étapes sont assurées à l'intérieur du pays. Nous espérons arriver à ce délai en Europe avec l'ouverture prochaine d'un site aux Pays-Bas qui assurera notamment la production pour la France (voir notre encadré).

Quels sont les moyens mis en place par Gilead pour suivre la logistique de ses traitements CAR-T ?

D.T : Nous avons mis en place une équipe en interne, de trois personnes, entièrement dédiée au suivi logistique de ces traitements en France. Pour les cellules CAR-T, un lot de médicaments est égal à un patient. Le cahier des charges logistique pour les hôpitaux est aussi extrêmement contraignant, pour s'assurer que la livraison et l'administration du traitement se fassent dans les meilleures conditions possibles.

Nous avons par ailleurs conçu un logiciel en interne, appelé Kite Konnect, pour communiquer avec les centres de soins et les informer en temps réel sur l'état de la production du traitement par cellules CAR-T.

© Gilead-Kite

 

[ L'administration des cellules CAR-T

« Notre objectif est de garantir un suivi de qualité après l'injection du traitement. »

Quelles sont les particularités de l'administration de ce traitement ?

D.T : Ce traitement est une nouveauté pour les patients mais aussi pour les médecins. C'est un bouleversement complet par rapport au mode d'administration traditionnel. Avec le Yescarta, une seule injection suffit. Les médecins spécialistes ont cependant eu le temps de voir ce traitement arriver, notamment via les congrès et nos différentes communications scientifiques en amont. La prise en charge en France se fait dans des centres dédiés, qui bénéficient d'une autorisation à délivrer des traitements par cellules CAR-T. Il faut en effet s'assurer que le centre dispose d'une expertise médicale et paramédicale suffisante.

Tous les hôpitaux ne sont pas éligibles, il faut notamment fournir des garanties sur la logistique. Les cellules CAR-T partent de l'hôpital comme de simples cellules et reviennent comme des médicaments. La qualification est ainsi un vrai enjeu, c'est un projet d'établissement qui est mené en concertation entre Gilead et l'hôpital. Lors de l'ATU, 6 centres en France étaient habilités, répartis sur l'ensemble du territoire. Nous disposons actuellement de 9 centres qualifiés. L'objectif est d'étendre encore le nombre de centres pour faciliter l'accès au traitement pour le patient. Et garantir un suivi de qualité après l'injection du traitement.

© Gilead-Kite
Les thérapies par cellules CAR-T sont congelés avant d'être transportées.
 

Quels sont les effets indésirables provoqués par les cellules CAR-T ?

D.T : Les effets se produisent généralement dans un délai très proche de l'injection. La réponse immunitaire face aux cellules injectées peut être très forte, avec un relargage important de cytokines pendant quelques jours. Les spécialistes parlent de « tempête cytokinique » pour désigner cette réaction. Ce relargage peut avoir des effets graves, notamment sur le plan neurologique, mais il demeure réversible dans 98 % des cas. C'est une complication qui peut durer 2-3 jours et jusqu'à 4 ou 5 jours mais qui nécessite de mettre en place un cadre très sécurisé pour le patient avec notamment des équipes de réanimation à proximité. Au total, le patient sera hospitalisé pendant 10 jours suivant l'injection des cellules CAR-T. Durant les 4 semaines qui suivent sa sortie de l'établissement, il devra aussi toujours rester à moins de deux heures du centre de soins.

Quels sont les axes de développement sur ces thérapies par cellules CAR-T ?

D.T : Il reste encore beaucoup de travail à accomplir pour mieux comprendre et anticiper la survenue de ces effets secondaires. Nous travaillons notamment à associer ce traitement avec des inhibiteurs de checkpoint pour améliorer le profil de toxicité. L'autre axe d'amélioration concerne l'efficacité du traitement. Il faut arriver à cerner pourquoi certains patients réagissent au traitement et d'autres non.

La question du renouvellement du traitement, par une seconde injection, est aussi posée. Aujourd'hui, 82 % des patients répondent au traitement, parmi ceux-ci, 58 % présentent une rémission complète et 39 % une rémission durable, deux ans après l'injection. Les résultats en données de vie réelle correspondent par ailleurs à ce qui était retrouvé dans les essais cliniques. Courant 2020, nous disposerons des premières données de vie réelle sur les patients traités en France dans le cadre de l'ATU.

*Le Yescarta est indiqué en traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ou du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute.

LE FUTUR SITE NÉERLANDAIS DE KITE POUR LES CELLULES CAR-T

Son démarrage est prévu pour 2020. Le site néerlandais de Kite, situé à proximité de l'aéroport international d'Amsterdam produira des CAR-T pour toute l'Europe. Ses capacités de production pourront assurer jusqu'à 4 000 traitements par an. Alors que la production des traitements actuels de Gilead se fait par un passage obligé par la côte ouest américaine, rallongeant les délais, le laboratoire ambitionne d'obtenir à terme les mêmes délais, que ses traitements soient administrés en Europe ou bien aux États-Unis. Grâce à cette nouvelle usine, 23 jours seraient nécessaires entre le moment où le prélèvement est réalisé chez le patient et l'injection du traitement de cellules CAR-T.

Vue d'artiste du futur site de Kite qui produira des cellules CAR-T aux Pays-Bas.

© Gilead-Kite

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