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Pharmacie : Aquaporines : du prix Nobel à la recherche clinique

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A l'heure où, en France, on remet en cause la recherche publique, Ferring Pharmaceutical fait la démonstration de son utilité via un symposium, organisé le 26 février dernier à Copenhague. Les travaux de Peter Agre, qui a reçu le prix Nobel de chimie pour la découverte des aquaporines en 2003, éclairent en effet les recherches menées par Ferring sur des agonistes non-peptidiques de la vasopressine, qui influencent la production d'urine par le rein.
Pascal Danglas, vice-président exécutif et directeur de la recherche clinique de Ferring, soutient particulièrement l'importance de la recherche fondamentale : « Ferring, société privée, ne peut développer de nouveaux médicaments sans la recherche fondamentale », martèle-t-il. Les aquaporines sont des protéines membranaires. Elles permettent le transport spécifique de l'eau à travers les membranes cellulaires. Elles ont été découvertes en 1991 par l'équipe de Peter Agre, professeur de chimie biologique à l'université John Hopkins à Baltimore (Maryland). Depuis, différentes équipes de chercheurs en ont identifié plus de deux cents chez les bactéries, les plantes et les animaux, dont une douzaine chez l'homme. « Le problème initial était la vitesse de transport de l'eau, beaucoup trop importante pour qu'elle soit due à un phénomène d'osmose », rappelle Peter Agre. Les chercheurs de Baltimore isolent dans le rein une protéine de 28 kDa et 269 acides aminés, baptisée AQP1. Insérée dans des liposomes placés dans un milieu aqueux, elle entraîne le gonflement des liposomes, alors que ceux qui en sont dépourvus conservent leur volume initial. Plus tard, en 2000, les premières images en haute résolution de sa structure tridimensionnelle sont obtenues. Sa sélectivité est due à trois paramètres. Tout d'abord, sa taille, adaptée à la molécule d'eau. Ensuite, l'orientation du dipôle et la répulsion électrostatique. En effet, les charges portées par la protéine s'inversent à mi-chemin du canal, ce qui oblige la molécule d'eau (qui est polaire) à effectuer une rotation sur elle-même. Ainsi, la circulation de l'eau dans le canal est orientée dans un seul sens : de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule. FE 106 483 bientôt en phase II La seconde aquaporine humaine, AQP2, est présente dans le tube collecteur. Sa synthèse est régulée par la vasopressine. Elle a été localisée dans le rein par Soren Nielsen, de l'université d'Aarhus au Danemark, également invité au symposium. Des défauts de son expression sont directement liés à des pathologies du système urinaire. En effet, une sur-expression d'AQP2 se traduit par de la rétention d'eau tandis que sa sous-expression est liée à l'énurésie. « Aussi, cette molécule est très intéressante pour l'industrie pharmaceutique », commente le prix Nobel. Surtout pour Ferring, qui produit la desmopressine, molécule qui induit l'expression d'AQP2. L'Union européenne participe également à la recherche sur l'incontinence via le volet "qualité de vie" du cinquième programme cadre. Un projet intitulé "Antidiuresis using short acting vasopressin R2 receptor agonist as a new therapy strategy" réunit industriels et universitaires. Il est coordonné par Soren Nielsen. Ces recherches ont permis de mettre en évidence un nouvel agoniste de la molécule V2R (récepteur de la vasopressine, une hormone antidiurétique) et de collecter de nouvelles informations sur les aquaporines. Par ailleurs, Ferring mène actuellement un programme de recherche clinique sur la molécule non protéique agoniste de la vasopressine, FE 106 483. La phase I s'est terminée en 2003 et la phase II devrait avoir lieu courant 2004. Ses avantages : une haute sélectivité pour le récepteur et la possibilité d'une administrition par voie orale. Ferring réalise un chiffre d'affaires annuel d'environ 600 millions d'euros dans plusieurs domaines thérapeutiques : la gynécologie, la gastro-entérologie, l'endocrinologie et l'incontinence. Dans ce secteur, la desmopressine a été mise sur le marché en 1972 pour le traitement du diabète insipide. Dans les années 80, elle a obtenu une extension d'indication à l'énurésie et à la nocturie vers 1990. Environ 40 millions de personnes souffrent d'incontinence en Europe. De Copenhague, Albane Canto

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