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Palbociclib C24H29N7O2

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6-ACETYL-8-CYCLOPENTYL-5-METHYL-2-[5-(1-PIPERAZINYL-2-PYRIDINYL)AMINO]PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-7(8H)-ONE DÉCOUVREUR : WARNER-LAMBERT DÉVELOPPEUR : PFIZER DATE PRIORITAIRE : 2002 ANTINÉOPLASIQUE

Intermédiaires

I 2-aminopyridine

II 2-amino-5-bromopyridine

III 5-bromo-2-nitropyridine

IV piperazine

V 5-(1-piperazinyl)-2-nitropyridine

VI dicarbonic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester

VII 5-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2-nitropyridine

VIII 5-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2-pyridinamine

IX 6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(methylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

X 6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2-pyridinylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

XI tributyl(1-ethoxyethenyl)stannane

XII 8-cyclopentyl-6-(1-ethoxyethenyl)-5-methyl-2-[5-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2-pyridinylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

XIII 8-cyclopentyl-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

XIV N-bromosuccinimide

XV 6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

XVI 2-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]-3-phenyloxaziridine

XVII 4-chloronitrobenzene

XVIII sodium bisulfide

XIX 4-nitrobenzenethiol

XX bis(4-nitrophenyl)disulfide

XXI methanol

XXII 1-(4-nitrophenyl)sulfinic acid methyl ester

XXIII ammonium chloride

XXIV 1-(4-nitrophenyl)sulfinamide

XXV benzaldehyde

XXVI (E)-N-(phenylmethylene)-1-(4-nitrophenyl)sulfinamide

Bibliographie

- 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones: US2003149001 (2003) Priority : US20020350877P, 22 Jan. 2002 (Warner-Lambert Company, US)

- Préparation de III : Amide substituted xanthine derivatives US2004014766 (2004) Priority : US20020388164P, 12 Jun. 2002 (Hoffmann La Roche Inc., US) - Préparation de VIII : 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones US2003149001 (2003) Priority : US20020350877P, 22 Jan. 2002 (Warner Lambert Company, US) - Préparation of IX : 5-Alkylpyrido[2,3-D]Pyrimidines Tyrosine Kinase inhibitors : WO0170741 (2001) Priority : US20000187124P, 6 Mar. 2000 (Warner Lambert Co, US) - Préparation de XX : J. Mater. Chem. 12 (2002), page 2908. - Préparation de XVI : Org. Lett., 7 (2005), 5493 -5496. - S. Sadis et al. Relationship between biomarker response and efficacy in human xenografts treated with the MEK inhibitor PD0332991. AACR Annual Meeting [March 27-31, Orlando (Florida)], 2004, Abst 93. - S. Sadis et al. Gene expression changes linked to efficacy in human tumor xenografts treated with the CDK4/6 inhibitor PD0332991. AACR Annual Meeting [March 27-31, Orlando (Florida)], 2004, Abst 4755.

Commentaires

- Février 2013 : Recrutement de phase II/III. Achèvement mars 2015.

Étude randomisée, multicentrique, en double aveugle de phase III de PD-0332991 plus létrozole, versus placebo plus létrozole. L'étude porte sur le traitement de femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein de type ER (+)/HER2 (-) qui n'ont pas reçu de traitement anticancéreux systémique préalable pour leur maladie à un stade avancé, voire métastatique. Enrôlement : 450 personnes Sponsor : Pfizer

- Janvier 2011 : Phase II

La phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb) et une surexpression des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4/6) sont généralement nécessaires pour la prolifération des cellules cancéreuses humaines. PD-0332991 est un puissant inhibiteur sélectif des CDK 4/6, administré par voie orale. Dans les xénogreffes de tumeurs humaines, il a causé d'importantes réductions de la masse tumorale et/ou le retard de croissance dans plusieurs modèles, avec moins d'effets dans d'autres, malgré sa capacité à bloquer efficacement la phosphorylation de Rb dans tous les modèles. Les résultats suggèrent que PD-0332991, en bloquant sélectivement la phosphorylation de Rb, provoque la diminution de la régulation des gènes de transcription, nécessaire à la prolifération des cellules cancéreuses. Les différences de sensibilité à PD-0332991 peuvent être dues à des facteurs qui s'associent à Rb hypophosphorylé pour réguler la transcription.

Réactions et technologies

- Bromation - N-oxydation - N-arylation - N-protection - NO-réduction - Couplage de Stille - S-oxydation - S-arylation - Synthèse de disulfide Réaction de Schiff

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