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Novasep dope sa production de vecteurs viraux

Novasep dope sa production de vecteurs viraux

Le site Novasep de Seneffe, en Belgique.

© Novasep

Novasep a inauguré une extension de son site de production de Seneffe. Un investissement qui vise à augmenter ses capacités de production de vecteurs viraux et qui pourrait servir de modèle pour des lignes clés-en-main, adaptées aux besoins croissants du marché.

Pour arriver jusqu'au site Novasep de Seneffe, il faut traverser quelques bourgades sans âge du Sud de la Belgique, territoire de briques et de vert, balayé ce jour-là par une pluie d'octobre. Seneffe et ses 1 200 âmes, situé à une vingtaine de kilomètres à l'Est de Mons, à proximité de la frontière avec la France.

C'est là qu'était inaugurée, le mardi 2 octobre 2018, une nouvelle extension de Novasep, baptisée Senrise-IV. Des lignes destinées à booster les capacités de production du groupe sur les vecteurs viraux. Un investissement conséquent de 27 millions d'euros pour le groupe, mais qui devrait être vite rentabilisé. Novasep estime que Senrise-IV devrait à lui seul presque doubler le chiffre d'affaires réalisé en Belgique. 25 à 30 millions d'euros par an (sur les 300 millions de CA actuels du groupe) générés sont ainsi attendus, lorsque le site aura atteint sa vitesse de croisière.

Biotechs cherchent CDMO

Des projections optimistes pour un site de Seneffe qui fut un temps en danger. Ce site belge appartient en effet à Novasep depuis 2009, date de son rachat à Enogen. « En 2011, la première mission que m'avait confiée le CA était de fermer la Belgique qui perdait alors beaucoup d'argent. Nous nous sommes spécialisés en nous recentrant sur deux technologies : anticorps monoclonaux et immunothérapie. Très vite, cette stratégie a fonctionné », explique Michel Spagnol p-dg de Novasep, qui savoure le chemin accompli depuis.

Avec cette spécialisation et le savoir-faire qui en découle, Novasep a su attirer de gros poissons dans ses filets. À l'instar de l'accord conclu avec l'Américain BlueBird Bio. La biotech américaine développe des vecteurs viraux, et plus particulièrement des vecteurs lentiviraux. Les plus avancés sont LentiGlobin concernant la bêta-thalassémie et Lenti-D, un traitement de l'adrénoleucodystrophie cérébrale, une maladie rare liée au chromosome X. BlueBird Bio a acquis en 2017 un site de fabrication à Durham, en Caroline du nord (États-Unis) pour soutenir la fabrication de ses produits.

En complément de cette production interne, BlueBird Bio a aussi conclu un accord pluri-annuel avec Novasep pour la production de ses vecteurs lentiviraux. Une stratégie qui vise à diversifier les sources d'approvisionnement et à anticiper un éventuel boom de ses produits. Thomas Leitch, vice-président production des vecteurs chez BlueBird, a souligné l'importance du travail entre CDMO et biotechs. Au delà des capacités techniques de production, les biotechs attendent de leurs fournisseurs une culture et la maîtrise d'une production robuste : de la fabrication GMP, en passant par le contrôle de la supply-chain, à l'environnement du site et aux aspects réglementaires et analytiques.

Deux derniers points cruciaux dans la fabrication de produits biologiques. Et autant d'aspects sur lesquels les jeunes pépites de la biotech ne sont par toujours armées pour faire basculer leurs produits à l'échelle commerciale. « La production est toujours le goulot d'étranglement, nous ne pouvons pas faire les opérations de fabrication en interne, les équipements sont si spécialisés que nous devons nous appuyer sur un expert », a souligné Anne Douar, CDO de Vivet Therapeutics, venue apporter le témoignage de la start-up française, qui développe des thérapies géniques pour des maladies hépatiques. Avec un marché plein de vitalité et des CDMO en Europe encore balbutiantes sur ce secteur, Novasep souhaite être une des locomotives sur le continent.

Le marché des vecteurs viraux pour les CDMO est estimé à plus d'un milliard d'euros en 2018 avec une croissance de 12 % par an. Il est porté par des centaines de produits en essais cliniques : rétrovirus (incluant les lentivirus, adenovirus et adenovirus associés) et une ouverture vers une plus grande diversité de pathologies.

Malgré ces pipelines fournis, la réussite d'un produit est toujours un pari sur l'avenir. Un vecteur n'est jamais à l'abri d'échouer à la dernière étape clinique, faisant tomber à l'eau la nécessité d'une production à l'échelle commerciale. Pour anticiper et prévenir ces risques, il faut disposer d'un portefeuille conséquent en produits. Le groupe Novasep annonce ainsi qu'un tiers des projets qu'il porte sont en phase III, de quoi voir venir.

Au-delà de la nécessité de capter un certain nombre de projets en amont, les CDMO présents sur le marché doivent offrir un outil de production flexible, comme c'est le cas pour Senrise-IV.

Un site flexible et un défi de ressources humaines

Une fois poussé la porte du nouveau bâtiment, on est d'abord surpris par les puits de lumière qui offrent un passage à la clarté du jour. La nouvelle unité se compose de deux lignes. Une ligne d'échelle intermédiaire dédiée à la culture cellulaire par adhérence et qui peut produire jusqu'à 200 litres par suspension. La seconde ligne est, elle, entièrement dédiée à la culture par suspension jusqu'à 2 000 litres ou 2 fois 1 000 litres.

La culture par adhésion nécessite un substrat sur lequel les cellules vont se fixer et se développer. Pour une culture par suspension, les cellules sont laissées « libres » dans le milieu de culture du réacteur. L'adhésion entraîne une étape de séparation des cellules du support, mais le suivi du process est simplifié par rapport à la culture par suspension qui requiert une agitation adéquate et un comptage régulier pour vérifier l'avancée de la production.

Aucune de ces deux technologies ne domine encore la production et les deux modes de production devraient encore cohabiter quelques années. Cette double possibilité de culture cellulaire, par adhérence ou suspension a ainsi l'avantage d'offrir plus de flexibilité au site.

Senrise-IV s'appuie sur des équipements de production à usage unique. Ses lignes sont en classe C avec certaines opérations effectuées sous classe B. Le site est par ailleurs certifié BSL 2 (Biosafety level 2) et les salles disposent d'HVAC indépendantes. Sous le toit de l'usine, les imposants systèmes HVAC se déploient : 14 groupes, un par suite, ce qui garantit d'isoler la partie de la ligne que l'on souhaite arrêter, par exemple pour de la maintenance.

Les lignes sont organisées de façon à offrir des flux à sens unique aux employés pour éviter toute entrée et sortie par le même accès. L'étape de contrôle analytique sur la phase downstream reste une partie conséquente du process, notamment autour des quantités de produits nécessaires.

Pour l'extension de son site, Novasep a dû faire face à un autre challenge, le recrutement de plus de 80 nouveaux employés. « Au delà de la complexité du projet d'un point de vue ingénierie et technologie, le plus gros challenge concerne les équipes avec un important travail de formation et d'intégration des nouveaux employés », souligne Pierre Lunel, directeur du site de Seneffe.

Il a pu pour cela s'appuyer sur un bassin d'emploi qui compte quelques grands noms de la pharma, GSK est à une cinquantaine de kilomètres, UCB Pharma à une trentaine. Un écosystème wallon qui contribue à faire vivre des compétences recherchées par l'industrie. Face à ces grandes entreprises, Novasep joue la carte de l'alternative en mettant en avant sa taille plus modeste, gage de responsabilisation express du salarié et de méthodes de travail différentes.

Un modèle pour de futures extensions ?

La nouvelle unité Senrise-IV devrait être le premier étage d'une stratégie en plusieurs temps. Le site pourrait ainsi servir de modèle-type de construction pour de futures extensions. Avec l'expérience de ce chantier mené à bien, Novasep est désormais capable de faire sortir de terre des lignes de production dans un délai de deux ans après la signature du contrat. Une offre qui pourrait faire basculer certains clients biotech indécis.

Au delà de l'intérêt de proposer une production rapide à mettre en oeuvre, cette stratégie constitue également pour le groupe un gisement de potentielles économies d'échelle. Sur des postes de dépenses comme les utilités ou en termes de ressources humaines avec des équipes qui travailleraient de manière transversale sur chaque unité, le potentiel est là. Un modèle flexible et rapide, conforme aux attentes du marché si concurentiel des CDMO. « Ce site, on espère qu'il soit saturé à l'horizon 2022 et qu'il faille en construire un nouveau. Le site a été conçu dans cette optique et on a de la place pour l'agrandir », souligne Michel Spagnol.

Au delà de 2022, il y a une nouvelle frontière, indicible et pourtant incontournable, celle du marché américain. Avec des demandes toujours plus fortes, Novasep peut-il se permettre de ne pas mettre un pied sur le sol des États-Unis ? La question n'est pas à l'ordre du jour. « Implanter un nouveau site aux États-Unis, je ne pense pas mais une structure de développement pour capter des projets en amont, pourquoi pas, d'ici 3 ou 5 ans », projette le p-dg de Novasep. Des projets qui dépendront pour beaucoup de l'évolution sur le marché de ces nouveaux produits.

Avec des milliers de candidats-médicaments dans les pipelines mais encore peu de produits commerciaux, le marché est encore en phase de consolidation. Nul doute que Novasep veille pour être prêt à suivre le décollage de ces produits biologiques.

Le fill and finish toujours porteur

En complément de cet investissement conséquent avec Senrise-IV, le groupe continue de se déployer sur du fill and finish avec une seconde unité déjà en chantier, toujours à Seneffe. 10 millions d'euros sont ainsi investis pour Senefill, nom de code de la nouvelle unité de production dédiée à la formulation et au flaconnage stérile, à échelle commerciale.

Une unité qui sera opérationnelle au second semestre 2019. Le groupe annonce pour cette nouvelle extension des capacités jusqu'à 10 000 fioles par session, avec 2 à 3 sessions par semaine. Là encore, avec un objectif clair : proposer une offre de la production jusqu'au produit fini, une façon pour le groupe de garder captifs ses clients qui ont investi en phase de développement et basculent à l'échelle commerciale. Comme pour les vecteurs viraux, le fill and finish est porteur pour les CDMO avec un marché estimé à 1,3 milliard d'euros pour 2019.

Malgré l'arrivée de géants sur le marché de la sous-traitance en bioproduction, à l'instar du Chinois WuXi Biologics, le groupe est persuadé que sa stratégie de spécialisation lui permettra de surnager. « Il y a une stratégie de consolidation des fournisseurs de la part des laboratoires, pour réduire la supply-chain », observe Michel Spagnol qui poursuit, avec ambition : « Il nous faut conserver une taille critique pour ne pas être avalé ».

Un objectif auquel devraient contribuer les deux nouvelles lignes et une façon de prendre rendez-vous pour Senrise-V ?

UN VIKING POUR VULGARISER LES VECTEURS VIRAUX

En entrant sur un site de Novasep, ne soyez pas surpris de vous retrouver nez à nez avec un viking de cartoon portant un maillot de bain et une bouée en forme de canard. L'entreprise a développé une communication originale pour décrypter ses produits. Chaque vecteur viral est ainsi représenté par un personnage façon bande-dessinée symbolisant la dualité des produits biologiques développés par le groupe. La charge virale est représentée par un viking ou un avatar de zombie et de l'autre l'absence de risque est matérialisé par une partie inoffensive. Le fonctionnement de ces vecteurs et le procédé de production fait l'objet de quelques cases de BD explicatives. Une façon pour l'entreprise de vulgariser ce sujet si complexe des produits biologiques et de leur fabrication. Un support à destination de ses clients mais aussi des employés et de leurs proches.

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