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Mithra paré au lancement de sa pilule Estelle

À LIÈGE, SYLVIE LATIEULE
Mithra paré au lancement de sa pilule Estelle

L'usine Mithra de Liège inaugurée il y a trois mois.

© Mithra

La société pharmaceutique belge Mithra, qui développe une pilule de 5e génération basée sur l'utilisation de l'oestrogène estétrol, met en place un espace dédié à sa production dans sa nouvelle usine de Liège. Mais cette dernière se consacrera aussi à la production de génériques à libération prolongée utilisant des polymères et à la production à façon d'injectables stériles.

Le développement d'un nouveau médicament s'inscrit toujours dans un temps long. Alors qu'il vient de fêter son vingtième anniversaire, le laboratoire pharmaceutique belge Mithra s'apprête à lancer les premiers produits issus de sa recherche, basés sur l'utilisation de l'oestrogène estétrol (E4).

« Découvert dans les années 60, il s'agit d'un oestrogène naturel produit par le foetus humain », explique Adriana Bastidas, directeur médical. Selon les études cliniques, la molécule présente un profil de bénéfices/risques amélioré par rapport aux oestrogènes présents actuellement sur le marché de la santé féminine, à travers notamment une diminution importante des risques de thrombose.

Aujourd'hui, Mithra, qui détient plusieurs dizaines de brevets autour du développement de cette molécule, concentre essentiellement ses efforts sur trois médicaments à base d'estétrol. Estelle est un produit de contraception orale qui a terminé sa phase III et dont le dossier de demande d'AMM est en cours de préparation. PeriNesta est un traitement oral complet pour la périménopause (phase III en préparation). Donesta est un traitement hormonal de nouvelle génération qui soulage les symptômes vasomoteurs de la ménopause (en début de phase III).

Estétrol, une hormone à haut potentiel

Si la molécule d'estétrol est connue de longue date, Damien Cornut, API Development manager, estime qu'elle n'avait jamais été exploitée sans doute en raison de la complexité de sa synthèse. Aussi, pour développer une synthèse robuste et compétitive, Mithra s'est rapprochée en 2012 de la société française PCAS (aujourd'hui groupe Seqens) à laquelle elle a sous-traité le co-développement qui lui a permis de passer de 10 à 7 étapes de synthèse au départ de l'estrone.

Ce composé est quant à lui fourni par un autre partenaire qui produit cette molécule par extraction et synthèse à partir de soja dans des conditions GMP. Dans la phase commerciale de la pilule contraceptive Estelle, puis des produits PeriNesta et Donesta, Seqens restera le partenaire de production de Mithra pour le principe actif. Cela n'empêche pas la poursuite de recherches pour diminuer encore le nombre d'étapes de synthèse - via notamment le recours à la synthèse enzymatique - ou pour encore diminuer les coûts du procédé, confie Damien Cornut.

Alors qu'Estelle pourrait donc obtenir une AMM début 2021 en Europe et aux États-Unis, Mithra prépare en parallèle son outil de production. C'est ainsi que la société a inauguré il y a trois ans dans la périphérie de Liège en Belgique une unité de R&D et de production grass roots d'une superficie de 15 000 m2 sur un terrain de 55 000 m2. Elle a représenté un investissement de 75 M€ dont 6 M€ de subsides liés à la création d'emplois apportés par les pouvoirs publics de la région wallonne. Sur ses trois zones de production, l'une, de 1 200 m2, a été attribuée à la production du contraceptif Estelle qui se présente sous la forme de blisters de 28 comprimés couvrant un cycle de traitement hormonal.

© Mithra
La pilule Estelle est reconnaissable à son enrobage de couleur rose.
 

« Nous produisons des comprimés par granulation humide, pelliculage puis blistérisation. Toutes ces étapes sont réalisées en milieu confiné pour ne pas libérer de poudre et protéger les opérateurs qui n'ont pas à revêtir de lourds équipements de protection individuelle », explique Renaat Baes, directeur de l'usine. Mithra a aussi investi dans deux lignes complètes de conditionnement.

Étape de validation

Source Mithra
 

Cette partie d'usine consacrée à Estelle a fait l'objet de qualifications de la zone en 2018 et 2019 et a récemment produit les lots de validation pour les demandes d'autorisation aux agences réglementaires.

À la tête de la production depuis avril dernier, Renaat Baes résume donc sa mission comme une gestion de la transition de l'usine de cette étape de validation/qualification vers la production en routine de gros volumes. Car si Estelle tient ses promesses, elle pourrait bien devenir la première représentante des pilules de 5e génération sur un marché de la contraception orale de l'ordre de 22 milliards de dollars par an où les innovations sont rares.

En plus de la production de la pilule Estelle, cette partie de l'usine sera aussi utilisée pour la production, assez similaire, des premiers lots de Donesta et Perinesta, qui devraient être commercialisés en 2023 sous réserve des approbations réglementaires. Au total, l'usine de Liège est configurée pour produire jusqu'à 1 milliard de comprimés à base d'estétrol.

Outre cette zone dite « tablets » (comprimés), Mithra a consacré deux autres zones de production à des technologies totalement différentes. Ainsi, dans un espace dédié aux « polymeric forms » (matrices polymères), Mithra a déjà démarré la production de l'anneau vaginal contraceptif Myring. Forme générique de Nuvaring, il est en cours de lancement en Europe et en attente d'un feu vert de la FDA attendu en 2020. Cet anneau fabriqué en EVA est destiné à libérer pendant 3 semaines une combinaison d'hormones, d'étonogestrel et d'éthinylestradiol avec une grande précision. Kathy Van Butsele, CMC project manager, explique le principe de fabrication qui a nécessité d'importants développements. L'EVA, livré en poudre, est extrudé avec les hormones pour réaliser un mélange intime de ces deux composés. Puis dans un atelier voisin équipé d'une coextrudeuse, le mélange est transformé en joncs qui sont enrobés d'un film protecteur d'EVA. Ces joncs vont ensuite être transformés en anneaux de 5,4 cm qu'il faudra souder avant de les conditionner. Si l'outil de production est d'ores et déjà opérationnel, Renaat Baes précise qu'il est en cours d'adaptation pour atteindre une capacité de production suffisante pour répondre aux besoins des différents marchés.

© Mithra
La production des anneaux vaginaux Myring nécessite des compétences en plasturgie.
 

Le CDMO compte également produire Zoreline, générique du Zoladex. Il s'agit d'un implant sous-cutané à base de polymère biodégradable, pour traiter des cancers hormonodépendants chez l'homme ou la femme. Ce produit est encore en phase clinique pour la réalisation des études d'équivalence. D'autres génériques complexes, nécessitant des connaissances dans le domaine des polymères, devraient enrichir le pipeline de Mithra dans les prochaines années, assure Kathy Van Butsele.

Des injectables stériles produits à façon

© Mithra
L'usine de Liège est configurée pour produire des injectables stériles.
 

Pour finir, Mithra met en place une zone de type CDMO, dédiée à la production de médicaments injectables stériles pour des tiers. Cette plateforme est encore en cours de qualification. Ici, Mithra ne cherche pas à « faire du volume », mais plutôt à produire des produits complexes de niches et à les développer pour des partenaires... Dans cet espace, Mithra s'est doté d'un équipement clé avec une ligne de remplissage aseptique sous isolateur de classe A, stérilisable en place au peroxyde d'hydrogène.

Pour cette usine de Liège, les mois à venir seront décisifs. Mithra, qui a enregistré une hausse de 191 % de son chiffre d'affaires à 19,6 ME au premier semestre 2019, voit aussi son effectif exploser. Déjà 35% de croissance depuis le début de l'année pour atteindre les 250 personnes avec de nouveaux recrutements à venir, notamment dans la zone de production d'Estelle. D'ailleurs l'usine pourrait être rapidement saturée selon Renaat Baes qui réfléchit déjà à l'étape d'après : soit plus de sous-traitance, soit l'installation de nouvelles capacités. Et c'est déjà un possible scénario d'agrandissement de la superficie de l'usine qui se profile, alors que cette dernière s'apprête à peine à franchir le stade de la production commerciale, avec la mise sur le marché des premiers médicaments de Mithra.

ESTÉTROL : UN POTENTIEL AU-DELÀ DE LA SANTÉ FÉMININE

En marge de ses trois produits candidats à base d'estétrol (E4) en phase clinique avancée indiqués pour la contraception, la périménopause et la ménopause, Mithra développe le potentiel de l'E4 dans d'autres sphères thérapeutiques, en particulier en neuroprotection pour le traitement de l'encéphalopathie hypoxique ischémique (EHI), une forme grave de l'asphyxie néonatale qui affecte chaque année quelque 30 000 nouveaux nés en Europe et aux États-Unis. La FDA américaine a octroyé la désignation de Médicament Orphelin pour l'utilisation de l'E4 dans le traitement de l'EHI sur base des résultats précliniques prometteurs, en particulier les améliorations pathophysiologiques, le bien-être général et les fonctions motrices. Mithra, qui avait déjà obtenu cette désignation de Médicament Orphelin par l'agence européenne EMA en juin 2017, poursuit le programme de développement non clinique. Compte tenu de sa mortalité et morbidité significatives chez le nouveau né et du manque d'alternatives thérapeutiques disponibles, le développement d'un nouveau traitement à base d'E4 pourrait répondre à un réel besoin médical non-satisfait.

Formule chimique de l'estétrol :

© DR

 

 

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