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Mirabegron C21H24N4O2S

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Mirabegron C21H24N4O2S

(2R)-2-AMINO-N-[4-[2-[[2-HYDROXY-2-PHENYLETHYL] AMINO]ETHYL]PHENYL]-4-THIAZOLEACETAMIDE DATE PRIORITAIRE : 1997 DÉCOUVREUR ET DÉVELOPPEUR : ASTELLAS PHARMA INCONTINENCE URINAIRE

Intermédiaires

I benzeneacetonitrile

II nitric acid

III 4-nitrobenzeneacetonitrile

IV 4-nitrobenzeneethanamine

V (R)-alpha-hydroxybenzeneacetic acid

VI (alphaR)-alpha-hydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl] benzeneacetamide

VII (alphaR)-alpha-[[[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl] benzeneme

VIII (alphaR)-alpha-[[[2-(4-aminophenyl)ethyl]amino]methyl] benzenemethanol

IX 2-amino-4-thiazoleacetic acid

X 4-chloroacetoacetic acid ethyl ester

XI thiourea

XII 2-amino-4-thiazoleacetic acid ethyl ester

Commentaires

- 28 Juin 2012 : la FDA approuve Myrbetriq (mirabegron) pour le traitement de la vessie hyperactive chez les adultes. Mirabegron est en effet proposé sous le nom de Myrbetriq aux États-Unis et de Betanis au Japon. Mai 2009 : phase III dans l'Union Européenne, au Japon et aux États-Unis pour le traitement de l'incontinence urinaire. 2008 : mirabegron est en cours de phase III avec toltérodine (utilisé comme comparateur actif) chez des sujets présentant des symptômes de la vessie hyperactive. Mirabegron est aussi en phase I dans des études pharmacocinétiques, seul ou en association avec la rifampicine, et en phase I dans des études pharmacocinétiques chez des sujets normaux ou présentant une insuffisance rénale.

2006-2007 : évaluation clinique de phase II pour le traitement de la vessie hyperactive. Mirabegron (YM-178) est un agoniste de récepteurs adrénergiques bêta-3. Le récepteur adrénergique bêta-3 est l'un des trois sous-types de récepteurs adrénergiques bêta. La relaxation de la vessie humaine étant principalement induite par les récepteurs bêta-3-adrénergiques. Dans les premières études précliniques, mirabegron a augmenté les taux d'AMPc cyclique dans des cellules d'ovaires de hamsters chinois exprimant les récepteurs bêta-3 de l'homme (CE50 = 22,4 nM). Dans le test de l'antagonisme à la contraction par le chlorure de potassium et le carbachol, dans le muscle isolé de la vessie chez le rat, mirabegron a montré un effet puissant de détente de la vessie. La vitesse de relaxation maximale était de 94% pour le carbachol (contre 15,7 % pour les CGP-12, 177A, le composé de contrôle) et 69 % pour le chlorure de potassium (contre 17,4 % pour CGP-12, 177A). En outre, en fonction de la dose, il réduit la fréquence des contractions rythmiques dans les contractions de la vessie chez le rat et prolonge les intervalles de la fonction urinaire dans les tests de mesure où l'hyperactivité de la vessie est occasionnée par l'administration de cyclophosphamide. Dans les études précliniques avancées chez des souris mâles (niveau de glucose dans le sang : 200 mg / dL ou plus), mirabegron a montré une forte activité hypoglycémique (ED30 = 3,5 mg / kg / jour ou moins) dans l'administration par voie orale. En outre, chez des rats anesthésiés (3 mg / kg iv), elle a réduit la fréquence des contractions de la vessie rythmique induite par remplissage avec une solution saline par voie intravésicale sans affecter son amplitude.

Bibliographie

- - WO9920607 (1999) Priority : JP19970285778, 17 Oct. 1997 (Yamanouchi Pharma Co Ltd., Japan) - WO03037881 (2003) Priority : JP20010332914, 30 Oct. 2001 (Yamanouchi Pharma Co Ltd., Japan) - WO2004041276 (2004) Priority : JP20020323792, 7 Nov. 2002 (Yamanouchi Pharma Co Ltd., Japan) - T. Takasu et al., Effect Of (R)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4'-œ2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethylæ acetanilide (YM178), A Novel Selective Beta3-Adrenoceptor Agonist, On Bladder Function, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007 May; 321(2): 642-7 - T. Maruyama et al., Synthesis And Structure-activity Relationships Of Heteroarylacetamide Derivatives As A Potential Human Beta 3 Adrenergic Receptor Agonist, 227th ACS Natl. Meet. 2004 Mar.-Apr.; Abstract MEDI 295.

Réactifs

- H2SO4 sulfuric acid

NaBH4 sodium borohydride

CoCl2 phosgene

BH3 borane

DMI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone

H2 hydrogen

Pd/C palladium on carbon

EDC 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide

NaHCO3 sodium hydrogencarbonate

NaOH sodium hydroxide

Réactions et technologies

- Nitration - Nitrile Reduction - Amidation - Carbonyl reduction - Nitro Reduction - Thiazole Synthesis - Hydrolysis

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