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Mieux comprendre la réparation de l'ADN pour (parfois) l'inhiber

Aurélie Dureuil

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Si une meilleure compréhension des mécanismes de réparation de l'ADN permettait d'empêcher que les cellules cancéreuses se répliquent ? C'est une des voies ouvertes par des travaux de chercheurs de l'École normale supérieure (ENS) publiés dans Nature en août 2016.

Décrypter le ballet des enzymes qui interviennent pour réparer l'ADN. C'est ce qu'ont réussi des chercheurs français. Leurs travaux, publiés dans Nature le 3 août 2016, s'appuient sur la manipulation des molécules individuelles. « Nous travaillons depuis une vingtaine d'années sur la mise en place de méthodes expérimentales permettant de manipuler les molécules individuelles. Avec le temps, nous nous sommes rendu compte qu'il est possible d'étudier les interactions entre molécules et notamment entre protéines et ADN », détaille Terence Strick, professeur à l'Institut de biologie de l'ENS et responsable du laboratoire Nanomanipulation de Biomolécules de l'Institut Jacques Monod. La méthode développée s'appuie sur une technologie de microscopie spécifique. « La méthode classique permet d'observer la moyenne des interactions. Cela entraîne une perte d'informations. Avec notre méthode, qui repose sur une approche cinétique, nous pouvons observer des interactions microscopiques entre molécules. Cela peut être entre une protéine et l'ADN, entre un médicament et sa protéine cible... », indique Terence Strick. La technique de nanomanipulation de molécules repose sur l'utilisation d'une microbille aimantée. La molécule individuelle d'ADN est ancrée sur une surface en verre par une extrémité. À l'autre extrémité, les chercheurs attachent la microbille. C'est la position de la bille qui donne la mesure de la conformation de l'ADN, c'est-à-dire sa forme et les modifications de cette forme dues aux interactions avec d'autres molécules. « La bille fait office de flotteur sur une ligne de pêche. Quand une molécule vient se greffer sur l'ADN, nous détectons le mouvement de la bille. Comme un poisson qui en attrapant l'hameçon fait bouger le flotteur », explique le responsable du laboratoire. Le mouvement de la bille fournit ainsi des informations sur les changements de configuration et des informations spécifiques sur les états transitoires.

 

Caractériser le processus de transcription de l'ADN

 

Les chercheurs ont appliqué cette technologie pour étudier les processus moléculaires de transcription, réplication et réparation de l'ADN. « Depuis 2004, nous étudions la transcription de l'ADN. Petit à petit, nous sommes arrivés au sujet de la réparation de l'ADN dite "transcriptionnellement-couplée" », raconte Terence Strick. Depuis 2012, ils ont ainsi focalisé leurs travaux sur la réparation de l'ADN, « probablement une des voies de résistance aux chimio- et radiothérapies », ajoute-t-il. Son équipe a publié ses résultats sur l'intégralité de ce processus de réparation. Un véritable ballet d'enzymes qui interviennent dans un ordre bien défini autour de l'ADN. « Nous avons observé l'ARN polymérase dont le rôle principal est la transcription », note le chercheur. La transcription est le mécanisme biologique consistant à copier des régions de l'ADN codant pour un gène, afin de créer des molécules d'ARN messager. Cette ARN est ensuite utilisée par la cellule pour exprimer l'information génétique et fabriquer les protéines associées. « Les propriétés de l'ARN polymérase lui permettent de transcrire des centaines de milliers de bases d'ADN. Quand elle rencontre un dégât, elle reste dessus. En effet, l'ARN polymérase ne peut pas se décrocher d'un gène en cours de transcription. Une autre propriété intéressante de l'ARN polymérase est qu'elle est naturellement très présente sur les gènes les plus importants. Ainsi, elle transcrit probablement toujours le génome en entier mais avec une prépondérance de son activité portée sur les gènes actifs et importants. Cela lui permettra d'assurer en premier lieu la réparation des gènes les plus importants pour la cellule », confie Terence Strick. Il ajoute : « Nous avons pu activer, contrôler et suivre l'activité d'une ARN polymérase sur l'ADN avec notre flotteur ». C'est ainsi que son équipe a pu observer le ballet des enzymes dans le cadre de la réparation de l'ADN. Dans un premier temps, l'ARN polymérase a commencé son travail de transcription. Arrivée sur la partie endommagée de l'ADN, elle se trouve bloquée. Une enzyme dite « translocase » Mfd intervient alors en se liant d'abord à la polymérase afin d'adopter une conformation active. Mfd se propulse alors le long de l'ADN, appuyant contre l'ARN polymérase pour la débloquer physiquement. « Nous avons alors constaté que la polymérase reste accrochée à la translocase, ce qui maintient la translocase dans sa conformation active et ancrée à l'ADN. C'est ainsi au tour de Mfd de maintenir le signal de dégât sur l'ADN », détaille Terence Strick. Interviennent ensuite successivement les enzymes UvrA, UvrB et UvrC afin de décrocher la translocase et de couper l'ADN lésé. « En déterminant l'ordre dans lequel ces composantes agissent et en caractérisant la façon dont elles se relaient, ces travaux ont permis d'établir quelles sont les étapes critiques du processus », indique le CNRS. Une caractérisation qui ouvre des perspectives dans les recherches de thérapies. Le responsable de laboratoire cite ainsi « les maladies liées à une incapacité de l'ADN à être réparé après des UV par exemple ». Une autre piste concerne les cellules cancéreuses résistantes aux chimio- et radiothérapies - dont l'action est d'endommager l'ADN de ces cellules. Une meilleure compréhension du processus de réparation permettrait d'inhiber la réparation de l'ADN de ces cellules cancéreuses. La lutte contre les bactéries pathogènes pourrait également bénéficier de ces résultats. Le CNRS citant ainsi les bactéries responsables de la tuberculose qui « emploient des protéines très semblables à Mfd pour proliférer ». Les chercheurs poursuivent ainsi leurs travaux.

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