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Lyophilisation : Une offre technique variée

Aurélie Dureuil

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PRINCIPE DE LA LYOPHILISATION

« La lyophilisation consiste à ôter l'eau d'un produit liquide, pâteux ou solide, à l'aide de la surgélation puis une sublimation de la glace par évaporation sous vide », définit Stéphane Guillaud, responsable des ventes pour la France d'Ellab. Il précise les trois étapes du cycle de lyophilisation. D'abord, la congélation de l'eau à des températures de -80 à -20 °C. Ensuite la dessiccation primaire sous vide qui consiste à sublimer la glace. Enfin la dessiccation secondaire qui permet d'extraire par désorption les molécules d'eau piégées à la surface des produits séchés.

Lyophilisation : Une offre technique variée

DES FLACONS PRÊTS POUR LA LYOPHILISATION.

© © Optima

Alors que la France ne fait pas figure de moteur sur le marché de la lyophilisation pharmaceutique, les différents acteurs se positionnent pour fournir de nouvelles solutions techniques telles que le confinement, le contrôle via l'utilisation de capteurs, le nettoyage en place, etc.

Quand on interroge les différents acteurs du secteur de la lyophilisation sur le dynamisme du marché, les avis sont partagés. Pour les fabricants d'équipements comme Gilles Beurel, p-dg de la société Sérail, « la France n'est pas à ce jour un gros investisseur dans le domaine de la lyophilisation pharmaceutique. Nous constatons même une certaine régression dans ce domaine ». S'il ne voit pas « de progression majeure à courte échéance », il précise cependant que sa société « continue à être sollicitée en France de façon régulière ». Un constat réalisé également par Fabrice Escourrou, directeur commercial Pharma pour la France d'Optima Group : « Dire que le marché français est un moteur est malheureusement faux. Cependant, il y a environ 8 ans, on voyait une courbe descendante, ce qui s'est avéré inexact ». Il voit dans les biotechnologies « un vecteur de croissance », avec ces « molécules plus complexes, souvent moins stables et donc potentiellement intéressantes pour la technologie de la lyophilisation ». Les autres vecteurs de croissance identifiés par le directeur commercial d'Optima sont « les vaccins, les dérivés sanguins et les diagnostics ». Concernant la maintenance, Pierre Bernard, directeur général de Lyoart, note « une régression de la demande, probablement liée aux difficultés économiques actuelles. Par contre, pour toutes les interventions complexes, les laboratoires font appel aux spécialistes ».

Si les investissements pour des lyophilisateurs sur des sites français semblent peu dynamiques, les fabricants se tournent vers les marchés européens et asiatiques. « Au cours des deux dernières années, les principaux marchés étaient l'Europe de l'Ouest, la Scandinavie et les États-Unis. Aujourd'hui, le marché nord-américain est devenu très calme. Les marchés traditionnels ont un peu diminué car il n'y a pas beaucoup de grands projets. Nous constatons un déménagement vers l'Est et l'Asie, avec notamment la Chine, la Corée et le Japon », analyse Jan Fredrik Hoel, responsable des ventes pour la France et l'Asie de GEA Pharma Systems. Le fabricant français Sérail distingue également trois marchés principaux pour ce « secteur très étroit » de la lyophilisation pharmaceutique : l'Amérique du Nord, l'Europe et l'Asie. « En Europe, le climat est sensiblement le même qu'en France. Le secteur le plus actif à l'heure actuelle est l'Asie », indique Gilles Beurel (Sérail) qui précise être structuré pour répondre dans ces trois régions. Le constat est similaire chez Optima : « Pour les sociétés qui travaillent à l'international, les vecteurs de croissance sont l'Asie, les pays de l'Est, l'Allemagne, la Suisse, l'Inde et l'Amérique du Sud », note Fabrice Escourrou. Au niveau de sa maison mère, on précise que « depuis de nombreuses années, le marché de la lyophilisation croît. Cette tendance va se poursuivre au cours des prochaines années ». Trois raisons sont avancées : la nature des produits, la croissance économique de pays avec des conditions climatiques extrêmes et le mode de délivrance des médicaments. « La plupart des nouveaux médicaments sont des biomédicaments, des vaccins qui sont instables sous forme liquide. Une seconde raison est la croissance d'économies dans des pays avec des conditions climatiques extrêmes comme le Brésil et l'Inde. L'augmentation des systèmes de santé implique que de plus en plus de médicaments doivent être stockés dans ces conditions. Le marché des soins est la troisième raison. Les comprimés lyophilisés deviennent une méthode de plus en plus populaire pour administrer des médicaments », détaille-t-on chez Optima.

Du côté des laboratoires proposant des services de lyophilisation à façon en France, les analyses du marché s'avèrent plus optimistes. Ainsi, Amélie Allemand qui s'occupe du business development de Lyofal constate « une demande toujours croissante, surtout dans les biotechnologies, aussi bien en R&D qu'en production ». Chez Eurolyo, François Chicot, directeur du laboratoire, enregistre 15 à 20 % de croissance de son chiffre d'affaires. Une croissance qu'il explique par l'évolution des produits. « On vient de plus en plus vers la lyophilisation, de façon à stabiliser les matières entrant dans la production des actifs ou pour les actifs eux-mêmes ». Pour 2012, il envisage ainsi des embauches et un investissement dans un lyophilisateur à plus grosse capacité qui viendra compléter son parc de quatre appareils à dimensions industrielles et de deux équipements de R&D.

Face à ce marché, les différents acteurs développent diverses solutions techniques afin de se démarquer et de répondre à la demande des industriels de la pharmacie. D'abord, c'est le fonctionnement des lyophilisateurs qui est revu, sans toutefois subir d'importantes modifications. « Avec la réglementation sur les gaz frigorigènes, il devient de plus en plus compliqué de faire du froid. Or la technologie des lyophilisateurs repose sur des pompes à vide et des groupes de froid. L'architecture des systèmes est de plus en plus complexe », souligne François Chicot, directeur du laboratoire Eurolyo. Pour leur entretien, Pierre Bernard (Lyoart) considère que « la maintenance est à peu près la même pour tous les équipements : joints, vannes, instruments de mesure, etc. sont analysés, révisés et étalonnés tous les ans. Certains de ces organes sont en effet sources de fuites de vide, celles-ci étant à proscrire impérativement. Du côté du froid, nous devons pallier aux fuites pour des raisons réglementaires mais aussi dans le but de maintenir les performances frigorifiques ». Pourtant, les technologies concernant le fonctionnement des lyophilisateurs ne semblent pas avoir connu de révolution.

Les changements les plus importants accompagnent les évolutions de l'industrie pharmaceutique. Et d'abord le confinement. « En Europe et pour les fabricants asiatiques qui veulent exporter vers l'Europe, les laboratoires veulent de plus en plus réduire le contact humain avec les produits », constate Jan Fredrik Hoel (GEA Pharma Systems). Pour y répondre, les fabricants proposent des systèmes de chargement et déchargement automatique en combinaison avec des solutions variées de confinement. « Ces systèmes se sont généralisés afin de réduire les manipulations, soit pour protéger les opérateurs de produits actifs soit pour protéger le produit comme dans le cas d'administration par voie parentérale », détaille Gilles Beurel (Sérail). Il distingue les systèmes conçus pour les productions stériles dans des zones à atmosphère contrôlée en classe A de ceux, plus souvent demandés, utilisant des cRabs et des isolateurs. Pour ces demandes, le fabricant se rapproche de spécialistes des isolateurs. D'autres fabricants de lyophilisateurs combinent les différentes expertises. Chez Optima, Fabrice Escourrou précise : « nous maîtrisons l'ensemble de la technologie : le remplissage, le confinement et la lyophilisation ». La phase de remplissage est nécessaire pour les flacons. Car comme le souligne Jan Fredrik Hoel (GEA Pharma Systems), le confinement concerne la lyophilisation de produits en flacons et en vrac. Cependant, « il est très difficile d'installer du confinement dans le cadre de produits vrac. De plus, l'industrie pharmaceutique se tourne vers la lyophilisation de produits en flacons », précise-t-il. Bien que le confinement semble être une tendance forte depuis une dizaine d'années, les fabricants tempèrent la tendance sur son utilisation réelle. « La pression des autorités pousse vers ces chargements et déchargements automatiques. Pourtant, il y a encore beaucoup de lyophilisateurs achetés en manuel. L'investissement se justifie plutôt sur les gros équipements et les grandes cadences », note Fabrice Escourrou (Optima). Gilles Beurel (Sérail) renchérit : « Il faut faire la différence entre les demandes et ce que les clients choisissent finalement. En 2011, presque 40 % des demandes concernaient un système isolé, mais encore beaucoup de machines sont vendues sans ce type d'équipement ».

Une autre technologie associée apparaît petit à petit autour des lyophilisateurs. Il s'agit des capteurs. « Les contrôles du process à l'aide de capteurs augmentent. C'est quelque chose qui va encore évoluer car leur utilisation s'inscrit dans une tendance à une plus grande maîtrise du process et un contrôle qualité plus pointu », note Fabrice Escourrou. Les fabricants se penchent sur l'insertion de capteurs filaires et sans fil dans les lyophilisateurs. « Les capteurs autonomes sont une alternative à l'utilisation des sondes filaires qui nécessitent des temps de mise en place importants », note Stéphane Guillaud, responsable des ventes pour la France d'Ellab. La difficulté pour la mise en place de ces capteurs réside essentiellement dans les conditions auxquelles ils sont soumis. « Les capteurs Ellab sont placés au cœur du produit et subissent de fortes variations de températures ainsi que des basses pressions. Dans ces conditions extrêmes, nos capteurs TrackSense Pro X résistent par exemple à des plages de températures variant entre -90 °C et +150 °C et 10 bar abs. Nous proposons également des sondes flexibles en téflon qui se placent sur les étagères et dans les flacons. Ces capteurs transmettent ensuite en temps réel la température par radiofréquence avec le système Ellab Sky éliminant de ce fait les tests préliminaires d'étanchéité du process. Cela permet un gain de temps considérable, un suivi du processus en ligne et ainsi de détecter des anomalies durant le cycle », détaille Stéphane Guillaud. Il constate que l'utilisation de ces systèmes est de plus en plus demandée par les constructeurs de lyophilisateurs, les laboratoire qui veulent suivre leur process et la mise au point et la validation d'un procédé de lyophilisation ainsi que la qualification des appareils. En témoigne Bruno Lacambre, directeur général Industrie de Lyocentre, « les sondes au cœur du produit sont indispensables pour qualifier le cycle de validation. En laboratoire, nos lyophilisateurs de tailles différentes nous permettent de faire les transferts d'échelle vers la production industrielle ». Certains fabricants avancent également l'avantage de la réduction du temps de cycle grâce à un meilleur suivi de la température. Cela permet de plus de réaliser des économies d'énergie.

Une troisième technologie périphérique se développe depuis quelques années : la stérilisation des équipements. « Aujourd'hui, nous fournissons 80 % des lyophilisateurs avec des systèmes de nettoyage et stérilisation en place », assure Gilles Beurel (Sérail). Chez GEA, Jan Fredrik Hoel précise que la stérilisation par vapeur de H2O2 est de plus en plus requise. « Cette technique permet de diminuer la consommation d'énergie pour la stérilisation ainsi que le temps requis pour la stérilisation. L'industrie pharmaceutique s'y intéresse de plus en plus », ajoute-t-il. Les constructeurs adaptent ainsi leurs équipements afin de répondre aux attentes de l'industrie pharmaceutique et de suivre l'évolution des médicaments et l'essor des biomédicaments.

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LA RÉNOVATION DES ÉQUIPEMENTS, UN MARCHÉ QUI ÉMERGE

L'achat d'équipements neufs n'est pas la seule solution sur le marché de la lyophilisation. « Nous envisageons d'acheter un lyophilisateur pour augmenter nos capacités. Mais avec les contraintes de stérilité pour les produits pharmaceutiques, le nettoyage en place, etc. un tel équipement coûte plusieurs centaines de milliers d'euros », note Bruno Lacambre, directeur général industrie de Lyocentre. Un investissement de taille pour certains laboratoires et sociétés proposant de la lyophilisation à façon. Un marché de l'occasion se développe pour répondre aux demandes. Bruno Lacambre n'exclut pas de se tourner vers ce marché. Certains acteurs développent une offre spécifique pour le MCO (maintien en conditions opérationnelles). La société de maintenance Lyoart s'est associée à Inentech, spécialisé dans les systèmes d'automation pour proposer une offre de MCO. « Les lyophilisateurs sont des équipements complexes, coûteux, avec une durée de vie d'une vingtaine d'années. Aujourd'hui, un certain nombre d'équipements sont orphelins du constructeur d'origine. Et malgré une maintenance régulière, des composants vieillissent ou deviennent obsolètes », indique Eric Carpentier, président d'Inentech. L'objectif est de donner une seconde vie aux équipements, de les rendre conformes aux évolutions réglementaires et d'améliorer leurs performances en exploitation. Les deux sociétés effectuent conjointement un bilan sur l'équipement afin de s'assurer que mécaniquement il est capable de fonctionner encore cinq ans minimum. Ensuite, elles s'intéressent aux composants à faire évoluer. « Pour un client, nous avons gardé la cuve et avons refait tout le reste à neuf : le contrôle commande, l'instrumentation, certains organes mécaniques, etc. Au final, le lyophilisateur rénové comporte 60 % de constituants neufs et 40 % restent d'origine. Le prix de l'opération représente 40 % d'un achat neuf », indique Pierre Bernard. Avec neuf projets réalisés au cours des douze derniers mois, Eric Carpentier constate que l'approche MCO constitue « une excellente réponse aux contraintes technico-économiques qui pèsent sur l'industrie ».

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