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Lutter contre le cancer grâce au VIH

Aurélie Dureuil

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Lutter contre le cancer grâce au VIH

Étapes d'utilisation d'un vecteur viral dérivé du VIH.

© Unité Architecture et réactivité de l'ARN du CNRS

Des chercheurs strasbourgeois ont détourné le virus responsable du Sida pour le transformer en vecteur viral.

Utiliser le VIH pour lutter contre le cancer. L'idée semble saugrenue voire choquante. Pourtant des chercheurs de l'unité Architecture et réactivité de l'ARN du CNRS explorent une piste pour augmenter l'efficacité des médicaments anticancéreux en détournant le virus de l'immunodéficience humaine. « Mon laboratoire est spécialisé dans l'étude de l'évolution moléculaire, incluant le domaine de l'évolution dirigée des molécules. Il s'agit de modifier des molécules pour accomplir des réactions différentes de ce que font les molécules naturelles », détaille Matteo Negroni, responsable du laboratoire Rétrovirus et évolution moléculaire et directeur de recherches CNRS. Dans les procédures classiques, des modifications génétiques sont dessinées et ensuite introduites dans les protéines. Les protéines mutantes sont ensuite purifiées et testées dans des essais biochimiques et successivement en culture cellulaire. L'objectif étant, par exemple, de voir si la protéine mutante est capable d'interagir avec une autre protéine soit pour bloquer un processus cellulaire soit pour améliorer une activité enzymatique. Sur le papier, cela semble aisé. Néanmoins, il ne faut pas oublier la complexité de la cellule humaine. « Souvent quand on essaie d'interférer dans un processus, la cellule met en place un mécanisme de sauvegarde. Quand, par exemple, on bloque une voie de signalisation, la cellule peut activer une voie parallèle », constate Matteo Negroni. Ainsi, pour faire un criblage efficace, les essais biochimiques ne suffisent pas. Il faut travailler à l'intérieur de la cellule, afin de trouver quelque chose qui va changer son comportement. C'est là qu'intervient le virus responsable du sida.

« Le VIH possède la capacité d'entrer dans une cellule. Il utilise le matériel des cellules humaines pour se multiplier et ce, en insérant son matériel génétique dans le génome des cellules hôtes. Pendant la réplication de son matériel génétique, le virus introduit plusieurs mutations, ce qui lui permet de produire différentes variantes qui peuvent échapper à la réponse immunitaire de l'hôte », indique le responsable du laboratoire. Il note par ailleurs : « Le VIH est capable d'entrer uniquement dans un type de cellule. De plus, il tue la cellule et est incontrôlable ». Le VIH n'est en effet pas connu pour ses effets bénéfiques sur l'organisme. C'est pour ça que ce n'est pas le virus complet qui a été utilisé mais des vecteurs viraux dérivés du VIH-1 dont le génome a été vidé de tous les gènes qui codent pour les protéines virales. Le gène humain que les chercheurs veulent faire évoluer a été inséré dans ce vecteur viral. Les chercheurs ont alors produit un nombre contrôlé de cycle infectieux successifs qui ont eu lieu afin de « mutagénéiser » le gène humain inséré. A travers ces cycles, ils ont généré une banque de virus qui contenaient différentes variantes du gène humain. Pour chaque variante, ils ont pu tester directement l'effet dans la cellule humaine. « A partir de ce protocole, nous pouvons insérer n'importe quel type de transgène dans le génome du VIH. Nous utilisons les caractéristiques du VIH pour le détourner à notre service et en faire un outil biologique », détaille Matteo Negroni.

Cette stratégie de multiplication du VIH, les chercheurs l'ont utilisé dans le cadre de traitement du cancer. Ils ont introduit dans le génome du VIH un gène humain présent dans toutes les cellules, celui de la déoxycytidine kinase (dCK). Cette protéine est connue pour son rôle dans l'activation des médicaments anticancéreux. Ils ont ensuite « mutagénéisé » ce gène grâce aux capacités de réplication du VIH. Les variantes obtenues ont alors été testées pour leur nouvelles capacités à agir dans les cellules. « Certains médicaments antitumoraux ne peuvent pas entrer dans la cellule sous forme active. On fait donc entrer une forme inactive qui doit ensuite être activée dans la cellule. Dans le cas que nous avons étudié, l'activation est due à trois phosphorylations successives. La première étape, la plus difficile, est menée par la kinase dCK », se félicite le directeur de recherches. Pourtant dans la cellule se met en place une compétition. L'enzyme a le choix entre sa réaction naturelle et l'activation de la thérapie. « La réaction naturelle est conduite beaucoup mieux que celle sur le traitement antitumoral. Nous avons donc cherché une protéine mutante pour améliorer la prise en charge du médicament par cette dernière, et cela en vérifiant directement quelle variante de la kinase induisait la mort cellulaire à doses plus faibles du médicament », indique Matteo Negroni. Les résultats furent concluants. Son équipe a identifié un variant de la dCK plus efficace que la molécule naturelle. Cette molécule mutante a permis de diminuer de 300 fois la dose de médicament anticancéreux nécessaire pour provoquer la mort des cellules tumorales. « Cette protéine mutante permet non seulement de réduire les problèmes de toxicité des composants et les effets secondaires, mais surtout d'améliorer l'efficacité des traitements », se félicite le responsable du laboratoire. Il note par ailleurs que la protéine mutante identifiée possède « des mutations à des endroits complètement inattendus sur une base biologique. Il aurait été totalement impossible de designer cette protéine sur la base des connaissances biologiques ». Les étapes seront cependant encore nombreuses avant de voir l'apparition sur le marché d'une stratégie médicale utilisant la dCK mutante. Matteo Negroni se montre néanmoins confiant et cite les autres possibilités ouvertes par ces recherches. « Ce système de détournement du virus du Sida pourra porter sur d'autres virus et d'autres cibles cellulaires ».

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