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Longues discussions autour de la révision de l'annexe 1 des BPF

GWÉNAËLLE DEBOUTTE

EN BREF

La révision de l'annexe 1 des BPF entraîne des changements importants. Voici les quatre secteurs touchés par la révision :

- le sertissage des flacons

- la classification des zones

- la surveillance

- la validation des procédés

Longues discussions autour de la révision de l'annexe 1 des BPF

LA RÉVISION DE L'ANNEXE I DES BPF VA DANS LE SENS D'UNE PROTECTION ACCRUE DE L'OPÉRATEUR ET DU MÉDICAMENT.

© © Schering-Plough

Les États européens ont publié une révision de l'annexe 1 des BPF, qui concerne la production des médicaments stériles. Appliquée depuis le 1er mars 2009, elle implique d'importants changements. Du point de vue des laboratoires, certains points auraient aussi mérité d'être approfondis.

Les techniques aseptiques évoluent, s'améliorent. Dans le même temps, la tolérance des patients vis-à-vis de possibles risques de contamination diminue pour s'approcher aujourd'hui de zéro. Les normes pharmaceutiques se doivent donc de suivre, régulièrement, ces évolutions à la fois techniques et sociétales. Régissant la production des médicaments stériles, l'annexe 1 des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) n'a pas fait exception à la règle. Après quatre années d'âpres discussions, les pays européens sont parvenus à une révision du texte, publiée en 2008. Transposée en droit français sous l'appellation LD1 (ligne directrice 1), cette nouvelle mouture devait avoir été mise en application au 1er mars 2009. Impliquant quatre grands changements pour les laboratoires.

Premier d'entre eux, une meilleure distinction entre classification et monitoring de la contamination particulaire, qui pouvait auparavant prêter à confusion. En classification (au repos, en activité ou hors activité), le comptage particulaire se fait maintenant en m3, tandis qu'en surveillance (au cours de l'activité de production), il se fait en pied3, pour permettre un résultat toutes les minutes et donc une meilleure réactivité. Cette surveillance en continu est préconisée pour les classes A et B. Un travail permettant de suivre cette exigence a été effectué par l'usine Schering-Plough d'Hérouville-Saint-Clair entre 2006 et 2008. Outre des IPT (Integrated Process Team) formes sèches et formes liquides/pâteuses, l'usine produit des produits stériles (corticostéroïdes et antibiotiques), directement concernés par la révision de l'annexe 1. Elle s'est donc dotée d'une surveillance en continu, au moyen de sondes isocinétiques fixes, installées en classe A et en classe B, reliées à un outil informatique. Toutes les informations (valeurs, dépassement, alarme) sont synthétisées dans une interface, qui prévient directement les opérateurs en zone de production en cas de non-conformité. « Les sondes fixes, adaptées au flux d'air, sont reliées à des compteurs optiques avec aspiration au vide par des pompes indépendantes. Il n'est pas nécessaire de les manipuler pour les mesures, ce qui supprime le risque aseptique lié au contrôle lui-même. Par ailleurs, leur positionnement a été scrupuleusement justifié par une analyse de risque », précise Jean-Pierre Leblond, responsable du contrôle environnement. L'interface permet également une analyse historique, donc un meilleur recul sur la production, et constitue une base complémentaire aux atypiques issus des prélèvements microbiologiques d'environnement.

Autre évolution majeure apportée par rapport au texte de 2003 : le sertissage des flacons. Point qui a suscité le plus de discussions et explique en partie les quatre années de débat. Partant du principe que les unités bouchées mais non serties peuvent être contaminées si le bouchon est mal positionné, l'annexe 1 demande désormais que les flacons bouchés et non sertis restent sous flux d'air de classe A, de la sortie de la zone stérile jusqu'au sertissage de la capsule. « Ce sujet était le plus polémique, car il paraissait démesuré, au regard du bénéfice obtenu », explique Thierry Wermelinger, directeur de l'établissement Schering-Plough à Hérouville-Saint-Clair. Auparavant, le convoyage des flacons non sertis s'effectuait généralement dans une atmosphère qui n'était pas classée A. Désormais, si le poste de sertissage est dissocié de la zone de remplissage et de bouchage, le convoyage devra se faire sous flux de classe A. Il peut s'agir de tunnels ou de hottes fermées dans lesquels circule un air laminaire, unidirectionnel, mesuré à la sortie du filtre. D'où des changements majeurs, tant au niveau du process que de l'organisation du convoyage entre les salles. Par ailleurs, le texte stipule que « comme l'équipement utilisé pour le sertissage des capsules peut générer d'importantes quantités de particules non-viables, il doit être situé dans un emplacement séparé et équipé d'un système d'extraction d'air adéquat ». Il faut aussi trouver des méthodes de sertissage qui génèrent moins de particules que les techniques actuelles. Tenant compte de toutes ces difficultés, le législateur a donc laissé un an de délai avec une mise en application au 1er mars 2010, et non 2009 comme pour les autres points. Malgré tout, et en dépit des compromis trouvés, ce point continue de faire débat. En particulier, des voix s'élèvent, en France et dans certains États membres, afin de faire assouplir cette disposition pour les flacons dont l'intégrité pourrait être vérifiée à 100 %, par exemple par une technologie à laser pulsé infrarouge pour la mesure de l'oxygène. De nouvelles discussions en perspective. Mais pour Frédéric Laban, expert en maîtrise de la contamination, qui dispense du conseil et de la formation, c'est aussi le processus décisionnaire entre États qui est en cause. « Chaque pays a une vision et des intérêts bien différents. Mais chaque point doit recueillir 100 % des voix pour être adopté. C'est pourquoi, au final, le texte est mal abouti, avec trop d'interprétations possibles ».

Du nouveau dans le contrôle de la contamination microbienne

Le mediafill test, ou simulation des procédés de fabrication aseptique, a également été visé par la révision. « C'est un test clé, que l'on doit effectuer deux fois par an, sur l'ensemble des lignes, l'ensemble des opérations », souligne Stéphane Cousin, global technical operation chez Schering-Plough. Son principe : prouver qu'il n'y a aucun risque de contamination microbienne dans tout le procédé de fabrication et de remplissage. Pour cela, la manœuvre consiste à faire circuler dans le process un milieu nutritif à la place du produit généralement fabriqué. Les machines, les procédures, les opérateurs doivent rester identiques à la marche ordinaire. A la fin, on vérifie qu'aucune croissance bactérienne n'est constatée dans le milieu nutritif et que le milieu est bien fertile. « La procédure n'a pas changé mais la philosophie a évolué, dans les critères d'acceptation ou de refus. Alors qu'autrefois, les résultats se basaient sur une évaluation statistique du taux de contamination, aujourd'hui a été adoptée une démarche plus binaire. En l'absence de toute unité contaminée, le lot est bon. Pour une unité contaminée, il faut mener une investigation sur l'origine de la contamination et répéter le test. Pour deux unités contaminées, il faut également mener une investigation, changer le process si nécessaire et réaliser trois mediafills consécutifs sans contamination avant que le process soit entièrement revalidé », détaille Stéphane Cousin, au sujet du point 69 de la LD1. Deux avantages : une harmonisation avec les standards choisis par la FDA, qui avait déjà adopté une démarche binaire (conformité ou non-conformité) mais aussi la suppression de cette « zone grise » qui permettait une interprétation de l'industriel, parfois à son avantage. Enfin, dernier changement important pour les laboratoires : la biocharge. Autrefois préconisée, elle devient obligatoire. Il s'agit d'effectuer systématiquement une recherche de contamination avant réduction par filtration ou stérilisation (vapeur, chaleur sèche et gaz), sauf dans les cas d'overkill ou de surstérilisation. En effet, la stérilisation permet d'abaisser de 10-6 la quantité de germes. Il est dont primordial de vérifier au préalable que la biocharge est faible pour atteindre une stérilisation totale.

Près de deux ans après la date butoir de mise en application, Alain Richard, chef de l'unité inspection des médicaments chimiques et biologiques à l'Afssaps, est satisfait : « Pour l'heure, nous n'avons constaté aucune non-conformité majeure. Certains industriels ont dû trouver des solutions « intermédiaires » pour se mettre en conformité et doivent maintenant trouver des solutions plus pérennes, plus productives. Mais la plupart des établissements inspectés sont en conformité ». Toutefois, la révision suscite aussi quelques réserves de la part de laboratoires. En particulier, des points auraient nécessité d'être davantage précisés. Pour Thierry Wermelinger, il s'agit par exemple de l'inspection visuelle, un sujet fondamental. « Le texte nous dit : « Après la répartition, les produits à usage parentéral doivent subir un contrôle individuel destiné à détecter tout corps étranger ou autre défaut. Lorsque ce contrôle est effectué visuellement, il doit être fait dans des conditions appropriées de lumière et d'arrière-plan préalablement déterminées ». C'est notoirement insuffisant », juge le directeur. De même pour la notion de périodicité, pas assez clarifiée. « Il est important de ne pas laisser trop de place à l'interprétation », conclut-il. « Il ne faut cependant pas oublier que la LD1 fixe des principes, des objectifs de résultat et non pas les moyens pour les atteindre », tempère Sovannary Gosse, chef du département inspection des produits pharmaceutiques et biologiques à l'Afssaps.

 

La révision de l'annexe 1 des BPF suscite encore quelques réserves de la part de certains laboratoires.

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