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Limiter les risques financiers

Aurélie Dureuil

4 questions à Philippe Mackiewicz, directeur Scientifique Affaires industrielles Chimie et Biotechnologie de Sanofi.

QUEL IMPACT DES NOUVELLES TECHNOLOGIES SUR L'INDUSTRIALISATION ?

Pour la fabrication des principes actifs issus de la chimie fine, utilisez-vous des systèmes de micro-réactions ?

L'apparition relativement récente des microréacteurs a déjà donné lieu à plusieurs applications industrielles, plutôt dans la fabrication d'intermédiaires pour l'industrie pharmaceutique. Pour notre part, nous sommes en phase d'exploration d'un certain nombre d'applications possibles en effectuant des essais de faisabilité sur la plateforme de la MEPI (Maison européenne des procédés innovants) à Toulouse. C'est une plateforme d'essais réunissant sur le même site des industriels, des équipementiers (Corning, Alfa-Laval, etc.) et des universitaires sur laquelle nous avons faits des tests sur les trois dernières années. Nous réalisons aussi sur nos sites, avec des matériels propres ou loués, des essais de scale-up qui ne sont qu'en phase de développement.

Quelles sont les autres technologies que vous étudiez ?

Dans le cadre de l'utilisation des micro-ondes, nous n'avons pas d'applications dans le séchage de nos principes actifs qui restent assez sensibles à ce type de radiations et qui sont souvent isolés de solvants qui ne sont pas facilement évaporés par ce type de technologie. Par contre nous investiguons, avec des sociétés spécialisées, dans le domaine de l'extraction végétale comme aide à l'extraction en phase aqueuse avec ou sans solvant additionnel. La technologie des ultra-sons est une technologie mise en œuvre dans les phases de l'isolement du principe actif pour obtenir des qualités physiques particulières pour des produits très homogènes et de faible granulométrie (µm). Nous avons testé avec succès ce type d'équipement au niveau pilote mais sans application industrielle à la date.

Vous avez pourtant une application industrielle de la photochimie ?

En effet, la photochimie est une technologie très spécifique qui a déjà été appliquée industriellement plusieurs fois chez Sanofi. Elle permet une activation propre et ciblée de par le choix d'une longueur d'onde pour des réactions simples comme des halogénations mais aussi pour des réactions complexes de photo-oxygénations. Les difficultés résident dans l'extrapolation de ce type de réaction qui nécessite tant des compétences dans le domaine du choix de la longueur d'onde que du génie chimique pour les échanges thermiques et gaz-liquide. Nous avons fait des études pilotes qui ont permis de dimensionner les équipements industriels avec généralement un choix de modules pour s'adapter aux besoins de production et de sécurisation des équipements en cas de panne.

Malgré cette utilisation de la photochimie, vous avez encore peu d'applications industrielles des technologies d'intensification des procédés à l'échelle industrielle. Pourquoi ?

La question relative à la difficulté d'implantation de ce type de technologie nouvelle réside dans une démonstration sans appel de sa supériorité pour justifier de l'achat d'un nouveau matériel au lieu de réutiliser des équipements existants. Dans certains cas, une adaptation peut être envisagée en ajoutant un module à l'installation existante, comme dans le cas des micro-ondes ou des ultra-sons ; pour les microréacteurs une partie du procédé peut être réalisée par ce biais, mais la question de l'amont et de l'aval reste posée en termes de goulot d'étranglement potentiel.

PROPOS RECUEILLIS PAR AURÉLIE DUREUIL

Limiter les risques financiers

LA DÉCISION D'INVESTIR POUR DES CAPACITÉS DE PRODUCTION EST PRISE 2 À 3 ANS AVANT L'ENREGISTREMENT.

© © Sanofi Eric Larrayadieu, interlinks image

Commercialiser un nouveau médicament s'accompagne généralement d'investissements pour sa production. Pourtant, il n'est pas simple de débourser des fonds et de faire appel des sociétés d'ingénierie pour la mise en place de lignes de production, alors que le produit n'a pas encore reçu d'AMM.

Être en mesure de produire un médicament dès l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché mais sans se trouver avec des installations de production non utilisées si le produit n'atteint pas ce stade... Quand il s'agit de prévoir l'installation de lignes pour la production du principe actif d'un nouveau médicament puis pour sa mise en forme pharmaceutique, le risque en termes d'investissement doit être dosé avec soin. « Pour un projet d'unité de production industrielle, il faut entre 2 et 3 ans entre la définition des besoins et la livraison de l'unité de production au client », constate Jean-François Dulière, expert Procédés et technologies pharmaceutiques dans la BU Sciences de la vie de Technip. Une échelle de temps que confirme Philippe Mackiewicz, directeur Scientifique Affaires industrielles Chimie et Biotechnologie de Sanofi : « Nous choisissons le site de production environ 2 ans avant l'enregistrement, de manière à y produire les lots de validation et savoir où nous allons faire le transfert industriel. » Pour la reconversion du site de Vitry de la production de chimie fine en site de bioproduction, « la décision d'investir lourdement a été prise il y a deux ans et demi », indique par exemple Philippe Tcheng, vice-président Affaires publiques France et gouvernementales de Sanofi.

Or 2 à 3 ans avant la commercialisation, un médicament est généralement en phase d'essais cliniques. Les laboratoires n'ont pas encore l'assurance que ce produit sera commercialisé un jour. « Nous commençons à investir dans la partie industrielle quand le produit entre en phase III des essais cliniques », confie Philippe Tcheng (Sanofi). La phase III des essais cliniques semble en effet un moment crucial dans l'industrialisation du médicament. « Typiquement, le procédé de fabrication d'un médicament expérimental sera finalisé avant la fabrication charnière des lots pour la phase III des essais cliniques », indique David Tainsh, vice-président du développement de produits de GSK. Chez Sanofi, l'agenda est sensiblement le même. « Avant d'arriver à ces étapes d'enregistrement et de transfert industriel, c'est un long parcours d'environ une dizaine d'années », comme le détaille Philippe Mackiewicz. « Dans les phases de développement amont (préclinique), un certain nombre d'études sont réalisées avant de tester un candidat médicament chez l'homme. A ce niveau, on a besoin de quelques dizaines de grammes à maximum 1 kg de produit. La fabrication est faite en laboratoire ou dans un kilo lab avec des méthodes classiques et la voie de synthèse existante. Quand on débute l'administration chez l'homme (à partir de la phase I), les produits sont fabriqués selon les Bonnes pratiques de fabrication (BPF). La phase II permet de démontrer la preuve de concept du produit. Puis, au cours de la phase IIb, on détermine la dose d'administration au patient. » Une étape importante qui permet d'avoir une idée plus précise de la capacité annuelle que devra afficher la future installation de production. L'aspect « étude de marché » entre également en jeu, comme en témoigne Philippe Tcheng (Sanofi) : « Il s'agit de comprendre dans la pathologie, les besoins et les attentes des patients afin d'obtenir une observance optimale au traitement ». Il s'agit notamment de déterminer la forme galénique qui sera plus adaptée pour les patients mais aussi la fréquence de l'administration, etc. Chez Sanofi, c'est à peu près au même moment que le procédé de fabrication va commencer à se décider précisément pour les molécules issues de la chimie fine. « Dès la phase I, nous nous mettons d'accord entre les équipes de R&D et celles du Développement des procédés des Affaires industrielles, sur la voie de synthèse pour aller à l'enregistrement, afin d'avoir une cohérence dans les profils d'impuretés qui évoluent vers une plus grande pureté au fil des développements. L'optimisation du procédé peut conduire à des aménagements de synthèse comme des purifications, par exemple, mais les grandes réactions sont fixées. Enfin, en phase III, nous produisons des quantités substantielles avec le procédé qui sera celui pour la mise sur le marché, si le produit a prouvé son efficacité thérapeutique. » La production à l'échelle se dessine alors. Reste à déterminer le type d'investissements nécessaires à cette montée en échelle.

Construire ou adapter l'existant, un choix stratégique

Les options disponibles dépendent alors de la taille et des installations existantes du laboratoire. « Si le laboratoire ne possède pas d'unité flexible multiproduits, la construction d'un atelier ou d'une unité de production dédiée à un produit implique un investissement avec un risque énorme », note Jean-François Dulière (Technip). D'autres se tournent vers la reconversion d'un site existant ou vers l'adaptation de lignes existantes. « Pour un groupe comme Sanofi, la direction des Affaires industrielles va déterminer le site le plus approprié pour un produit. Nous essayons ensuite d'y produire les lots pilotes, d'y réaliser les études de stabilité et enfin, les lots commerciaux. De plus, nous avons toujours un site principal de fabrication et un site back-up », détaille Philippe Tcheng (Sanofi). La démarche est sensiblement la même chez GSK, comme l'indique David Tainsh : « Le besoin d'investissement est influencé par l'évaluation des capacités de nos sites pour la production de principes actifs et de fabrication de nouveaux médicaments. Cette évaluation couvre de nombreux aspects incluant les besoins techniques en opérations spécifiques, les éléments d'échelle, les facteurs environnementaux, la qualité, et les besoins de sécurité et santé. »

Quelle que soit l'option choisie, les risques que le produit n'arrive jamais sur le marché restent présents. « Il y a beaucoup d'exemples de laboratoires qui ont construit des installations qui ne fonctionnent finalement pas pour l'utilisation envisagée au départ du projet », indique Jean-François Dulière (Technip). Patrick Pouillot, directeur de la BU Sciences de la vie de Technip, cite ainsi l'exemple d'une installation pour la production d'un vaccin. « A environ 80 % d'avancement du projet, le client l'a modifié et nous avons fini l'unité pour un autre vaccin ». La flexibilité des projets devient ainsi de plus en plus importante. « En chimie fine, les clients essaient de s'orienter de plus en plus vers des unités multiproduits et multiprocédés. Et pour la bioproduction, on intègre des étapes utilisant du matériel à usage unique qui permet de donner de la souplesse et de l'adaptabilité aux installations », témoigne Jean-François Dulière (Technip). Patrick Pouillot (Technip) renchérit : « Nous enregistrons de plus en plus de demandes pour la conception d'usine, surtout en bioproduction et pour la mise en forme pharmaceutique, dans laquelle on ne connaît pas encore le produit. Ce n'est pas un exercice facile. »

Mais quel que soit le type d'investissement retenu, Patrick Pouillot (Technip) constate que « les laboratoires ont intérêt à lancer les investissements le plus tard possible dans le développement du médicament ». Charge alors aux ingénieristes d'adapter leur offre pour répondre à ces contraintes. « De façon usuelle, tant que la phase III n'est pas terminée, nos clients nous demandent d'effectuer des études amont à la construction c'est-à-dire d'évaluation des sites potentiels, de plan directeur, de faisabilité, de conception, etc., indique Xavier Chiron, directeur Technological Industries et Pharma Biotech de Jacobs France. Durant ces phases amont, nous nous assurons que le procédé de fabrication peut être industrialisé, et notamment dans le cas de technologies innovantes, nous lançons un processus de qualification de fournisseurs européens ou mondiaux pour garantir la disponibilité d'équipements fiabilisés répondant aux spécificités du projet. En phase de conception, nous réalisons aussi des modélisations 3D de nos projets, pour assurer une optimisation de l'implantation et pouvoir partager les différentes options très en amont avec les différents acteurs du projet. Ces études 3D fiabilisent aussi la coordination spatiale et permettent d'anticiper la détection/résolution de clashs avant leur apparition sur le chantier... Grâce à ces études préliminaires, nous sommes en mesure de lancer efficacement la phase de réalisation dès que la décision de lancer le produit sur le marché est confirmée ». Ne pas perdre de temps, aller au plus vite tout en assurant la qualité des projets, tels semblent être les objectifs des ingénieristes. « Nous intervenons souvent pour la mise en place de pilotes à vocation de R&D ou de fabrication de faibles quantités. A ce stade, nous rencontrons souvent des modifications liées au procédé, des adaptations sont alors nécessaires. Puis, il s'agit de passer du « pilote » au projet industriel (scale-up). Cet exercice est souvent complexe. Il arrive même que certaines opérations unitaires soient repensées pour rendre possible le passage à échelle industrielle », constate Eric Colleter, directeur Développement et Commercial d'Eras. Il insiste alors sur l'indispensable « grande souplesse des sociétés d'ingénierie et la nécessité de mise en place de contrats adaptés. Cela peut faire peur aux services achats des laboratoires mais avec des contrats trop rigides, il est difficile d'accompagner efficacement des projets très évolutifs ». Les délais pour un projet dépendent ensuite de nombreux paramètres que détaille Xavier Chiron : « la taille du projet qui peut aller de 10 M€ à 200 M€, voire plus, le lieu car dans certains pays, les problématiques de construction sont plus complexes, les technologies utilisées (innovantes ou connues depuis des années), l'environnement (rénovation/extension de site existant ou site vierge) et le type d'organisation du laboratoire ainsi que sa stratégie de qualification/validation ». Depuis quelques années, les industriels ont développé des méthodes permettant d'anticiper les différentes étapes de construction, installations des équipements et qualification des bâtiments et installations de production. Pour réduire les délais, Xavier Chiron (Jacobs) cite notamment l'approche « construction modulaire pour des équipements de process », connu aussi sous le nom de "skid" : « Pour une unité de formulation, par exemple, nous demandons à une entreprise de préfabriquer dans ces ateliers un process complet sous forme de module transportable, qui est ensuite installé sur le site. Cette approche permet de réduire la durée globale de construction, ainsi que celle de qualification, puisque de nombreux tests d'ensemble peuvent être effectués dans les ateliers avant l'arrivée sur le site. Cette fabrication en atelier permet aussi d'atteindre de meilleurs résultats en termes de qualité et de sécurité par rapport à une fabrication sur chantier. » Ainsi, « nous préparons les phases de qualification pendant les phases de construction et nous les anticipons dès les phases d'études. C'est devenu une démarche standard », souligne Patrick Pouillot (Technip). Tous les acteurs sont donc mobilisés pour accélérer l'industrialisation des médicaments tout en minimisant les risques sur les investissements.

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