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Les PAT servent les phases de développement

Nadia Timizar

Pour aller plus loin :

Y. Mayeresse : « Freeze-drying Process Monitoring Using A Cold Plasma Ionization Device » - PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology - Mai-Juin 2007.

Les PAT servent  les phases de développement

LES OUTILS D'ANALYSE SONT DE MOINS EN MOINS INVASIFS ET S'ADAPTENT FACILEMENT AUX LYOPHILISATEURS.

© © Adixen France

La capacité mondiale en lyophilisation est en croissance alors que les cycles se complexifient avec l'arrivée de produits innovants. Les technologies analytiques aident les producteurs à mieux les appréhender.

Bioproduits de plus en complexes et vaccins innovants et/ou plurivalents boostent la capacité mondiale en lyophilisation. « La faible stabilité d'un nombre croissant de produits génère une montée en puissance de la forme lyophilisée, au détriment de la forme liquide », observe Fabrice Escourrou, Directeur Commercial pharma d'Optima packaging France (dont une filiale vend des lyophilisateurs). Les laboratoires et les équipementiers, eux, planchent sur les technologies analytiques de process (les PAT pour process analytical technologies) car elles sont susceptibles d'optimiser leurs procédés.

Le procédé reste en effet drastique pour les bioproduits et/ou les vaccins, eux-mêmes de plus en plus complexes sur le plan moléculaire. De nombreux vaccins, par exemple, ont été combinés entre eux. C'est-à-dire qu'une unique formulation renferme une variété de molécules. Les producteurs butent alors sur des problèmes de reproductibilité et de montée en échelle. C'est là que l'intervention des PAT prend un sens. Elles servent essentiellement le développement et permettent d'une certaine façon de « mettre fin à la faible marge d'empirisme qui demeure dans ce process », résume Yves Mayeresse, senior manager du Centre d'Excellence en conditionnement et en lyophilisation de GSK Biologicals, à Wavre (Belgique). Le cycle de lyophilisation d'un produit de santé commercialisé est déposé et enregistré auprès des agences réglementaires. Ce qui n'autorise aucun changement rapide. Schématiquement, le procédé de lyophilisation repose sur la déshydratation des molécules par sublimation. Il compte trois étapes clés : la congélation, les dessiccations primaire et secondaire. Au cours de ces différentes phases, les composés sont successivement refroidis puis réchauffés. Le tout constitue un cycle de lyophilisation. A chaque produit, son cycle. « C'est la conjonction d'un lyophilisateur, d'un produit et d'un cycle qui conditionne le développement d'un procédé et sa montée en échelle », explique Yves Mayeresse. Tout l'art de la lyophilisation est d'ajuster au mieux les paramètres de ce cycle. Cycle qui repose sur un ensemble de critères importants qui renseignent plus ou moins directement sur le comportement de la formulation dans le lyophilisateur, la thermodynamique des transferts de chaleur et la dynamique des flux gazeux dans l'enceinte. Les paramètres les plus critiques dans le suivi d'un processus de lyophilisation sont des paramètres d'entrée : température de l'étagère sur laquelle sont déposés les flacons, la pression dans la chambre, la durée du cycle. Puis, il y a des paramètres davantage liés au produit. Les vérifications ne sont permises que sur le produit fini. « Ce qui laisse une perception imprécise, parce qu'elle est postérieure à l'étape de lyophilisation et non durant son déroulement », explique Yves Mayeresse.

Transfert de matière

L'analyse en lyophilisation vise à suivre et contrôler au mieux deux événements : un transfert de chaleur et un transfert de matière. Les outils de suivi de paramètres qui attestent plus ou moins directement de ces transferts sont nombreux. Outre les sondes de température et les microbalances pour le transfert de masse, il existe un ensemble d'autres systèmes, comme le Tunable diode laser absorption spectroscopy (spectrométrie diode laser), le FTIR (spectroscope infrarouge à transformée de Fourier), des sondes de conductivité, etc. Yves Mayeresse a publié une étude dans la revue PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology qui compare les technologies entre elles. « Nous avons appris qu'aucun outil n'est parfait et que le choix se fait en fonction du produit, de son stade de développement et du lyophilisateur », raconte l'auteur.

La mesure de la vapeur d'eau, par exemple, précise des différences de températures ou de pression. « Elle permet de déterminer formellement la fin de la dessiccation primaire caractérisée par un très faible niveau de vapeur d'eau », explique Frédéric Rouveyre, Responsable R&D et marketing chez Adixen France (Alcatel Vacuum Technology). Cette société commercialise depuis 2007 le Lyotrack, un outil de diagnostic et de suivi en temps réel de la concentration de vapeur d'eau sous vide à l'intérieur des lyophilisateurs. Il repose sur la technologie ICP-OES (inductively coupled plasma - optical emission spectroscopy) qui comprend un générateur de plasma par induction et un spectromètre d'émission optique. Le générateur de plasma émet un champ électromagnétique qui ionise les gaz qui se décomposent ensuite en éléments simples, en sortie du lyophilisateur. Les atomes de gaz sont alors identifiés selon leurs oscillations entre un état excité ou stable, en émettant un photon caractéristique, plusieurs milliers de fois par seconde. La lumière ainsi émise est analysée par spectroscopie pour isoler les longueurs d'ondes liées à l'eau. Lyotrack détecte ainsi instantanément la quantité de vapeur d'eau résiduelle. « Dès le mois de juin prochain, nous commercialiserons une version améliorée du Lyotrack que nous avons mise au point avec l'université de Gand en Belgique. Des phénomènes d'oxydation liée à la création dans le plasma de radicaux libres en quantité très faible peuvent limiter l'utilisation de Lyotrack. Nous nous orientons sur la piste de la mesure intermittente, pour éviter d'allumer le plasma en permanence », décrit Frédéric Rouveyre. Cet outil est spécialement utilisé pour peaufiner les montées en échelle. « Par contre en production, il ne servira pas nécessairement au monitoring. Nous nous fierons aux réglages des paramètres du cycle, qui lie la machine au produit », explique Yves Mayeresse. Pour Fabrice Escourrou, Optima packaging France, qui fabrique et commercialise des lyophilisateurs (12 à 15 unités ont été vendues dans le monde, (beaucoup en Europe), en 2009) : « Ce qui évolue aujourd'hui sont les sondes embarquées, moins envahissantes. »

Le lyophilisateur idéal n'est pas encore au point aujourd'hui. Mais les spécialistes du sujet travaillent sur des modèles mathématiques pour caractériser la lyophilisation. « Même si nous sommes sûrs à 95 % que le processus s'est bien déroulé, nous voulons aller plus loin, explique Yves Mayeresse. Nous essayons de mettre au point un modèle statistique dans une plage de mesures pour un produit particulier. » Chez GSK Bio, producteur de vaccins, où la modélisation des cycles de lyophilisation est en cours, les stabilisateurs de vaccins utilisés sont bien connus, seuls les antigènes varient d'une formulation à l'autre.


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