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Les médicaments surveillés tout au long de leur vie

Les médicaments surveillés tout au long de leur vie

TOUS LES LABORATOIRES CONSERVENT DES ÉCHANTILLONS DE MÉDICAMENTS POUR RÉALISER DES ÉTUDES DE STABILITÉ.

© © Sanofi

Si le contrôle de la qualité d'un médicament est primordial lors de sa fabrication, il ne l'est pas moins une fois que le produit a quitté le laboratoire. Les industriels de la pharmacie doivent s'assurer de la stabilité de leurs produits au cours des années. Une commission de la SFSTP s'est penchée sur ce sujet qui soulève de nombreuses questions.

Après sa production, le médicament poursuit sa vie en dehors du laboratoire pharmaceutique. Pourtant, il n'est pas question d'arrêter de veiller à sa qualité pour l'industriel. Après les nombreux contrôles qualité subis au cours de son séjour sur le site de production, il est indispensable d'assurer que la qualité des spécialités pharmaceutiques reste constante pendant toute sa durée de commercialisation. Les tests de stabilités sont donc réalisés à différentes étapes du cycle de vie du médicament, les laboratoires sont amenés à contrôler la stabilité de ces produits sur un certain nombre de lots conservés par le fabricant. « Les études de stabilité post-commerciales sont réalisées dans trois cas : pour un suivi annuel des produits, dans le cadre d'une variation et suite à une déviation. Dans le premier cas, il s'agit de suivre la constance de la production et la conformité des lots commercialisés aux spécifications pendant la durée de validité du produit. Dans le cadre d'une variation au niveau du process, du conditionnement, etc., ces études permettent de confirmer le profil de stabilité après le changement. Enfin, elles permettent de confirmer également le profil de stabilité après une déviation », indique Alda Laschi, coprésidente de la commission SFSTP (Société française des sciences et techniques pharmaceutiques) dédiée à la stabilité post-commerciale. Cette commission composée d'une quinzaine de membres a organisé une session d'étude sur ce thème le 22 novembre dernier avec comme objectif de « proposer une méthodologie de mise en œuvre pratique des études de stabilité post-commerciales ». Cet après-midi qui a réuni près d'une centaine de participants a été un succès comme l'a souligné Danièle Bordi, présidente de la SFSTP, en rappelant qu'il s'agit d'« un sujet important, d'études indispensables, comme en témoigne l'importance de l'assistance ».

Les membres de la commission ont d'abord rappelé la « diversité des textes réglementaires » sur ce sujet. François Schoeffter a ainsi cité les textes internationaux venant de ICH, OMS, EMA, ISO, etc. et les textes nationaux comme les GMP américains, AESAN, ANVISA, etc. « Il existe de nombreux textes sur lesquels nous pouvons nous appuyer », a ainsi noté Alda Laschi. Pourtant, cela n'empêche pas les différences d'interprétations et les nombreuses questions soulevées par les membres de la commission et les industriels présents à cette session d'étude. A commencer par la finalité des études annuelles. « Leur mise en œuvre permet-elle de s'assurer de la constance de production ou de la conformité d'un lot ? », interroge la coprésidente de la commission. Cette première question qui semble simple a reçu de multiples réponses. Ainsi, pour certains, les études annuelles sont vues comme « une constance de production, un moyen de contrôler la production dans l'usine ». Pour d'autres, il ne s'agit pas uniquement de cela mais aussi de confirmer les « shelf-life » (durée de vie) et de gérer les changements non contrôlés. Parfois des variations de stabilité s'expliquent par un changement chez un fournisseur n'ayant pas prévenu, comme il se doit, le laboratoire pharmaceutique.

Se pose ensuite la question de l'interprétation des résultats. Alda Laschi a interrogé les participants de la session d'étude sur l'approche adoptée : « une approche « estimation » d'un produit au cours de laquelle on regarde le résultat dans sa globalité sans trop regarder les résultats individuels ou une approche « compliance » d'un produit pour laquelle on regarde beaucoup plus les résultats individuels à différentes échéances ? ». Là encore, les réponses divergent. Si pour certains l'une ou l'autre des approches prime, pour d'autres ce sont les deux qui se succèdent. « L'interprétation des résultats dépend de la vie du produit. Au début nous avons plus une approche « estimation » et après une approche « compliance », témoigne une participante. La mise en œuvre d'études de stabilité allie deux objectifs : réglementaire mais aussi bien connaître les produits qu'on travaille. « La conformité à la réglementation est importante mais c'est surtout la qualité du produit qui est primordiale. Parfois des variations passent un peu inaperçues mais les études annuelles permettent de les détecter », note ainsi Alda Laschi. La présidente de la SFSTP a également rappelé que « ces études annuelles font l'objet d'une vigilance particulière lors des inspections de l'Afssaps et au regard de nombreux messages d'alertes Afssaps ».

Le choix du protocole

 

Les participants ont également été invités à débattre des stades à considérer lors d'une étude annuelle et du type de protocole à mettre en place (par lot chaque année ou par produit, valables plusieurs années en ajoutant une documentation séparée pour les données du lot). Alda Laschi rappelle ainsi que les deux types de protocoles sont acceptés. La question du nombre de lots à conserver pour les études annuelles a été soulevée. Un lot suffit-il pour ces études afin d'être représentatif ? A partir de combien de lots produits chaque année doit-on conserver des échantillons ? Là encore, les réponses dépendent des différentes structures. Difficile de mettre en stabilité plus d'un lot quand on en produit moins d'une dizaine par an. Mais les choses sont différentes quand la production est supérieure à 50 lots par an pour un produit dans une forme pharmaceutique et un dosage. Comme le rappelle Aminata Diagne, « pour plusieurs dosages d'une même forme pharmaceutique, la réglementation ICH Q1D permet de suivre uniquement les dosages extrêmes », c'est-à-dire le plus concentré et le plus dilué. Le type de conditionnement dans lequel le produit doit être mis en stabilité se pose également. Si certains conservent le produit dans son emballage primaire d'autres le gardent dans son conditionnement secondaire regroupé dans le carton d'expédition. Les approches dépendent également des produits. « Un blister en PVC/carton aura un rôle alors que pour un injectable, le carton n'apporte rien », souligne un participant. Les textes mentionnant la mise en stabilité dans le conditionnement commercial, faut-il regarder l'évolution du conditionnement dans le temps (tenue des encres, des colles, etc.) ? L'importance de la connaissance du produit et de son utilisation est à nouveau soulignée.

Les conditions de l'étude annuelle ont par ailleurs été débattues. En cas de produit multidestination, comment choisir les conditions d'études de stabilité ? En effet, depuis 2 ans environ, cinq zones climatiques sont définies par l'OMS. Les tests pour médicaments destinés aux pays méditerranéens ne se font pas dans les mêmes conditions que pour le marché indien par exemple. Faut-il alors mettre en réserve un lot dans des conditions moins défavorables et ne le tester qu'en cas de résultat « out of specification » dans les conditions les plus défavorables ? Encore une fois, cette approche nécessite une bonne connaissance du produit et des conditions défavorables. La mise en place d'étude annuelle de stabilité post-commerciale passe ainsi par une analyse de risque permettant de définir les conditions de l'étude, le nombre de lots, le protocole mis en place, etc.

 

Des protocoles d'études de stabilité adaptés au cas par cas.

 

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