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Enquête Excipients : Les formes sèches à la conquête du pédiatrique

Sylvie Latieule
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Lorsqu'un médicament est développé pour un usage pédiatrique, la forme orale liquide l'emporte souvent sur d'autres formes. Pourtant, pour les plus jeunes enfants, il existe des contre-indications sur de nombreux excipients. D'où l'idée de revenir à des formes sèches multiparticulaires, éventuellement orodispersibles, faciles à avaler, où les excipients utilisés sont bien mieux tolérés.

Alors qu'ils représentent le quart de la population européenne, les enfants (du nouveau-né prématuré à l'adolescent de moins de 18 ans) ne disposaient pas jusque très récemment de leurs propres médicaments. De fait, en recourant à l'usage de médicaments développés pour les adultes, non seulement les doses administrées pouvaient être approximatives, mais les formes pharmaceutiques existantes étaient mal adaptées. Cela pouvait relever du casse-tête pour assurer une bonne observance du médicament. La donne a cependant changé, le 26 janvier 2007, avec l'entrée en vigueur du Règlement européen (N°1901/2006) imposant notamment aux firmes pharmaceutiques l'obligation pour leurs nouveaux médicaments de développer des formes pédiatriques en même temps que des formes pour adulte quand la pathologie couverte n'est pas spécifique à l'adulte. Dans ce cas, les essais cliniques sont encadrés par un Plan d'investigation pédiatrique (PIP), déposé auprès du Comité européen pédiatrique (PDCO), responsable de la coordination des activités relatives aux médicaments pédiatriques. En contrepartie, les firmes bénéficient de mesures de protection accrues.

Toute la difficulté du médicament pédiatrique est qu'il s'adresse à une population non homogène qui a d'ailleurs été classée en cinq catégories en fonction des différents stades de développement de l'enfant (voir encadré). Si la classe des adolescents se rapproche de l'adulte, au-dessous de 3 ans, les enfants peuvent avoir des besoins très spécifiques en matière de dosage ou de mode d'administration. « Les besoins en termes de solutions galéniques sont spécifiques et incluent notamment la facilité à administrer, la réduction des risques de fausse route, l'acceptabilité en termes de goût, la possibilité d'adaptation de la dose au poids de l'enfant. Le recours aux excipients doit être également limité en raison d'un risque toxique supérieur lié à l'immaturité de leur métabolisme » analyse Frédérique Bordes-Picard, pharmaceutical business development manager chez Capsugel.

Du coup, dans les formes orales, qui arrivent largement en tête des autres formes pharmaceutiques (loin devant le nasal, l'injectable, le transdermique, le parentéral, le rectal, le pulmonaire ou l'oculaire), « le graal a longtemps été la forme liquide », observe Caroline Roussel-Maupetit, directeur général délégué d'Advicenne. Des médicaments sous formes liquides buvables ont en effet été introduits au fur et à mesure pour remplacer soit des préparations magistrales de pharmacies d'officine ou hospitalières souvent proposées sous forme de gélules, soit le comprimé pour adulte qui devait être partagé et broyé pour pouvoir être administré. Pourtant, la forme liquide a aussi ses défauts. Elle n'est pas recommandée pour des principes actifs amers ou de très mauvais goût car le masquage du goût est difficile. Les préparations sont souvent moins stables et il est difficile de proposer des formes à libération contrôlée. Et puis, de nombreux excipients utilisables chez l'adulte sont « blacklistés » chez l'enfant, en particulier chez le nouveau-né. C'est le cas de l'alcool, du propylène glycol, des parabènes... L'European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI) met à disposition sur son site internet des informations sur les excipients utilisables dans le domaine pédiatrique (www.eupfi.org/step-database).

 

Revisiter des médicaments dans des formes pédiatriques

 

Réintroduire la forme solide chez l'enfant pour contourner les limites de la forme liquide, c'est pourtant la mission que s'est fixée la société Advicenne, créée en 2007 pour développer des médicaments pour enfants souffrant de maladies du système nerveux central (ex : épilepsie), rénales ou orphelines. Pour cela, la société a choisi soit la reformulation de médicaments soit le repositionnement de médicaments qui n'existaient que chez l'adulte. « Nos médicaments sont spécialement conçus pour les enfants. Nous développons des formes sans goût et de très petites tailles, acceptées en pédiatrie et offrant une adaptation des doses au poids de chaque enfant. Ceci améliore la sécurité d'emploi et diminue les risques de sur ou sous-dosage », explique Caroline Roussel-Maupetit, dirigeante d'Advicenne. La voie retenue est donc la miniaturisation à travers la fabrication de minicomprimés de taille inférieure à 3 mm. En octobre 2015, la société a ainsi mis sur le marché Levidcen (lévétiracétam). Ce médicament pour traiter l'épilepsie est présenté sous forme de granulés enrobés conditionnés en sachets de 250 mg à 1 000 mg.

 

Orodispersibles : le pour et le contre

 

En parallèle du développement du microcomprimé, une autre option se profile pour les enfants avec des versions orodispersibles. « Les formes orodispersibles ont été développées pour les gens qui n'arrivent pas à avaler des comprimés. Selon les études, ils représenteraient 40 % de la population. Et ce pourcentage serait encore plus important chez les enfants », explique Dominique Doyen, business development manager chez le fournisseur d'excipient SPI Pharma. De ce fait, si la société américaine ne possède pas de gamme spécifique pour la pédiatrie, elle explique que ses gammes peuvent parfaitement s'adapter à ce domaine. L'un de ses produits phares est le Pharmaburst. Il correspond à un mélange d'excipients co-processés directement utilisable pour formuler un actif et réaliser des comprimés par compression directe, y compris des mini-comprimés. L'intérêt des comprimés orodispersibles est qu'ils se désintègrent directement au contact de la salive et qu'il n'est pas nécessaire d'absorber de l'eau. Même des enfants de 1 an et moins savent faire ! « Il est difficile de tracer les études cliniques en cours, mais nous savons par nos clients que beaucoup de médicaments sous forme orodispersible sont actuellement développés chez l'adulte et chez l'enfant », assure Dominique Doyen. Les seuls freins pour ce type de technologie sont parfois le coût et souvent le goût car dans le cas des orodispersibles, il est difficile d'arriver à masquer l'amertume des principes actifs. « Nous avons eu un projet avec des orodispersibles pour des enfants souffrant de handicap moteur et avec risque de fausse route, mais la limitation a été le problème du goût, un frein à l'acceptabilité dans le cas d'une administration chronique, même pour des temps de désintégration très courts », illustre Caroline Roussel-Maupetit d'Advicenne.

 

Une plateforme de technologies multiparticulaires chez Capsugel

 

SPI Pharma n'est pas le seul fournisseur d'excipients à s'intéresser aux mini-comprimés, la société Capsugel dispose aussi d'une large plateforme de solutions multiparticulaires avec des microparticules matricielles ou pelliculées ou des micro-comprimés. À cela s'ajoute sa nouvelle technologie multiparticulaire lipidique (Lipid Multiparticulates ou LMP), obtenue grâce à un traitement fusion-atomisation-congélation breveté. Elle peut également être utilisée pour encapsuler des principes actifs dans une gamme de lipides pour façonner leur fonctionnalité. Toutes les particules peuvent ensuite être conditionnées dans les gélules Capsugel Conisnap Sprinkle, disponibles depuis 2013 en gélatine ou en HMPC (Vcaps Plus). Leur design spécifique permet leur ouverture, sans risque de perte de dose ou d'exposition pour le préparateur et la dispersion du contenu de la gélule se fait dans un liquide ou une compote.

Enfin, si l'on essaie de limiter l'usage d'excipients dans les formes pédiatriques, l'arôme peut toujours constituer un allié pour le galéniste. Le groupe suisse IFF a justement développé les arômes clean Labels tout spécialement pour le pédiatrique. Ce sont des arômes naturels (de source végétale), sans CMR, sans solvant, sans principe actif biologique (BAPs free)... Pour orienter ses clients vers l'un des 1 600 arômes enregistrés dans sa base de données pharmaceutique, la société s'appuie sur des études qu'elle a pu réaliser pour le domaine de la confiserie. Selon les classes d'âges et les zones géographiques, les attentes ne sont pas les mêmes. « Au-dessous de six ans, mieux vaut utiliser des arômes de fruits unique, comme l'arôme fraise, qui reste le plus plébiscité par les enfants, ou des mélanges simples. Au-dessus sept ans, les enfants ont des attentes plus particulières », explique-t-on chez IFF. Au final, même si les médicaments proposés sous forme solide chez l'enfant ne sont pas encore légion, les fournisseurs d'excipients ont bien analysé cette nouvelle tendance. Ils sont encouragés par les échos positifs de leurs clients, même si ceux-ci travaillent le sujet dans la plus grande discrétion. Reste à savoir si les façonniers suivront le mouvement car fabriquer des mini-comprimés, cela demande des équipements adaptés. Un sujet qu'il conviendra aussi d'explorer...

LES 5 CLASSES D'ÂGE EN DÉVELOPPEMENT PÉDIATRIQUE

- prématuré - nouveau-né de 0 à 27 jours - tout petit enfant 1 mois à 23 mois - enfant de 2 à 11 ans - adolescent de 12 à 16 ou 18 ans Source : guideline CPMP/ICH/2711/99

MICROCOMPRIMÉSLe point de vue de Ian Soulairol, pharmacien référent de l'unité de préparation des médicaments du CHU de Nîmes

« Actuellement, du fait du risque de fausse route, l'administration des formes sèches pour les moins de 6 ans est généralement contre-indiquée. Mais aujourd'hui avec de nouvelles formes sèches telles que les micro-comprimés, on peut envisager de descendre en-dessous de 6 ans, voire même en-dessous de 6 mois avec des formes orodispersibles. Le choix d'une forme solide ou liquide va dépendre du principe actif mais également du dosage à administrer. De façon générale, les excipients pour formes sèches vont poser moins de problèmes que les excipients pour formes liquides. Les liants, les super-désintégrants et les lubrifiants que l'on utilise dans les formes solides présentent moins de contre-indications et représentent de très petite quantité. En revanche, pour les nouveaux-nés et dans les premiers mois de la vie, certains excipients comme les parabènes qui sont utilisés comme agents conservateurs dans les formes liquides sont contre-indiqués, de même que l'alcool qui est parfois utilisé en quantités importantes. Quoi qu'il en soit, les minicomprimés et les formes orodispersibles constituent une évolution intéressante pour l'administration des médicaments en pédiatrie. On voit beaucoup de publications de chercheurs sur le sujet, mais peu d'applications. Mais c'est normal. Le règlement pédiatrique ne date que de 2007. Or il faut du temps pour que les avancées de la recherche se retrouvent dans la pratique quotidienne. »

DÉFINITION D'UN EXCIPIENT PHARMACEUTIQUE

Constituant d'un médicament autre que le principe actif : charge, désintégrant, lubrifiant, colorant, antioxydant, conservateur, adjuvant, épaississant, stabilisant, émulsifiant, solubilisant, arôme, capsule de gélatine, activateur de perméation... L'excipient est un ingrédient qui s'avère nécessaire à la formulation du médicament. Parfois, il devient essentiel quand il s'agit d'assurer la stabilité de la substance active, de contrôler sa libération dans le temps ou d'optimiser sa biodisponibilité. Source : guideline CHMP/QWP/39695/2006

3 questions à Aude Plantefève Directrice du département Pharmacie et Nutraceutique de Safic Alcan

Depuis combien d'années la société Safic-Alcan propose-t-elle une gamme d'excipients pharmaceutiques ? Cette gamme est née en 2009 avec une première référence : les celluloses microcristallines de la société taïwanaise Mingtai. En 2010, nous avons intégré le mannitol, des antiacides et des orodispersibles de la société SPI Pharma. Aujourd'hui, des projets commencent à éclore avec de premiers volumes de niveau industriel. Puis, nous avons ajouté à notre gamme les hydroxyméthylcellulose ou HPMC du Coréen Samsung. Les HPMC sont très utilisées en pelliculage et les HPMC de haute viscosité sont utilisées pour la libération prolongée. Nous proposons également des parabènes de la société israélienne Sharon. Ces produits sont décriés en cosmétique, mais ils restent des conservateurs très efficaces dans la pharmacie. Notre dernier produit est le glycofurolde la société hollandaise Katwijk qui est utilisé comme solvant pour les injectables. Un produit miracle ! Cherchez-vous d'autres cartes pour étoffer votre gamme ? Nous discutons avec d'autres sociétés, mais il encore trop tôt pour en parler. Jusqu'à présent; nous avons choisi de nous orienter vers les formes orales sèches car cela correspond à la grande majorité des médicaments. Nous serions intéressés par des lactoses, des phosphates et des excipients plus fonctionnels. Mais mon idée est aussi de sortir des formes sèches pour aller vers les liquides et les pâteux. Dans tous les cas, nous recherchons des produits de qualité pour lesquels les producteurs suivent les recommandations de l'Ipec. Quelle est votre analyse du marché des excipients pour formes sèches en pédiatrie ? C'est un marché peu développé et nous n'avons identifié que peu d'acteurs spécialisés comme la société Advicenne qui est une cliente de Safic-Alcan dans le domaine des principes actifs. Néanmoins, nous faisons de la veille technologique et réglementaire car la production de ces nouvelles formes, mini-comprimés et formes orodispersibles, pourrait être amenée à se développer. Nous avons récemment organisé, en collaboration avec SPI Pharma, dans les locaux de l'IMT à Tours une journée* sur le thème des excipients pédiatriques. Dans la liste des participants, il y avait de nombreux façonniers qui réfléchissent à faire évoluer leur outil de production avec des technologies nouvelles, plus complexes à trouver en France et en Europe. Une opportunité pour se différencier. *« Formes solides à usage pédiatrique : de la réglementation aux produits finis », le 19 janvier à l'IMT de Tours. Journée organisée par Safic-Alcan et SPI Pharma avec la participation d'IFF et d'IMA.

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