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Les défis ne manquent pas

Aurélie Dureuil

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27 SITES DE BIOPRODUCTION EN FRANCE

1. Généthon, Évry : thérapie génique et future installation (fin 2010-début 2011).

2. Génopole, Évry : ouverture prochaine : protéines recombinantes et anticorps monoclonaux.

3. Genzyme, Marcy L'Étoile : anticorps polyclonaux pour la greffe d'organes solides et de cellules souches hématopoïétiques.

4. Genzyme, Futur site (2011), Lyon Gerland : anticorps polyclonaux pour la greffe d'organes solides et de cellules souches hématopoïétiques.

5. GSK, Saint-Amand-les-Eaux : vaccins.

6. InvivoGen Therapeutics, Toulouse : produits de thérapie génique non viral : ADN : 1er lot clinique en 2010.

7. Laboratoires Genévrier, Sophia-Antipolis : thérapie cellulaire.

8. LFB, Lille : médicaments dérivés du plasma.

9. LFB, Les Ullis : médicaments dérivés du plasma.

10. MabGène (LFB), Alès : anticorps monoclonaux et autres glycoprotéines à partir de systèmes de cellules animales (investissement en cours pour nouvelles capacités, 4e trimestre 2010).

11. Merck Serono Biodevelopment, Martillac : protéines recombinantes, anticorps monoclonaux et parfois hormones.

12. Mérial, Lyon : vaccins vétérinaires.

13. Mérial, Saint-Priest : vaccins vétérinaires.

14. Novartis, Huningue : anticorps monoclonaux.

15. Octapharma, Lingolsheim : médicaments dérivés du plasma sanguin.

16. Pierre Fabre, Saint-Julien-en-Genevois : futur bâtiment opérationnel en 2011 : anticorps monoclonaux.

17. PX'Therapeutics, Grenoble : protéines recombinantes à visées thérapeutiques et vaccins et unité, d'ici la fin de l'année, pour les anticorps monoclonaux et les lignées cellulaires.

18. Sanofi-Aventis, Vitry-sur-Seine (opérationnel 2012) : anticorps monoclonaux.

19. Sanofi-Aventis, Aramon : enzyme pour effets secondaires de chimiothérapie.

20. Sanofi-Aventis, Neuville-sur-Saône : reconversion en pôle vaccins.

21. Sanofi-Aventis, Elbeuf : corticostéroïdes par voie de biosynthèse.

22. Sanofi Pasteur, Marcy L'Étoile : vaccins.

23. Sanofi Pasteur, Val-de-Reuil : vaccins.

24. Transgene, Illkrich : vecteurs viraux recombinants.

25. TXCell, Besançon : thérapie cellulaire.

26. TXCell, Sophia Antipolis (ouverture d'ici fin 2011) : thérapie cellulaire.

27. Vivalis, Saint-Herblain : vaccins et protéines thérapeutiques sur lignée EB66 ou lignée CHO.

Les défis  ne manquent pas

© © Roche

Alors que les projets se multiplient dans l'Hexagone, les acteurs des biotechnologies identifient encore plusieurs freins tant en R&D qu'en termes de formation et bien sûr pour la production avec notamment l'amélioration des rendements et les exigences de qualité.

« Par opposition à la production chimique, la bioproduction est une production de matériel biologique par un organisme vivant que ce soit une cellule, une bactérie ou une levure », décrit Franck Grimaud, p-dg de Vivalis. Une définition large pour réunir sous un même terme les productions de vaccins, d'anticorps monoclonal et polyclonaux, les protéines recombinantes, les produits de thérapie génique et cellulaire, etc. La liste est longue et l'ampleur des défis qu'ils restent à franchir semble considérable tant en R&D qu'en production.

La R&D est incontournable quand on parle de bioproduction. Une étude des Entre prises du médicament (Leem) publiée en juillet 2008 indique que si avant 2007, 127 biomédicaments avaient été approuvés par la FDA, ils devraient être 104 à obtenir l'autorisation de commercialisation entre 2008 et 2012. L'étude du nombre d'essais cliniques en cours au niveau mondial confirme cette tendance. Alors qu'en 2006, 187 molécules étaient entrées en phase I, 216 en phase II et 84 en phase III, en 2007 ces chiffres sont portés respectivement à 369, 259 et 126. Et quand on interroge les acteurs du secteur, ils ont tous une ou plusieurs molécules dans leur pipeline ou proche d'y entrer. A l'exemple du Généthon qui travaille sur les produits de thérapie génique. L'organisme financé à 80 % par l'Association française contre les myopathies a déjà deux essais cliniques en cours et devrait contribuer à un troisième en 2011. « Le premier concerne la gamma-sarcoglycanopathie pour lequel la phase I se termine. Le second sur le syndrome Wiskott Aldrich dont la phase I/II a débuté en France et au Royaume-Uni et pour lequel nous attendons les autorisations pour le lancement aux États-Unis. Enfin, nous fournirons l'an prochain un lot clinique pour un essai sur l'amaurose congénitale de Leber qui se déroulera à Nantes », signale Frédéric Revah, directeur général du Généthon. L'organisme se dote d'un centre de production de 5 000 m2, qui sera « le plus grand centre mondial de production de médicaments de thérapie génique ». La construction devrait s'achever début 2011. Les premiers lots devraient sortir au 2e semestre 2011. Avec cet investissement de 27,7 millions d'euros (dont 23 M € apportés par les collectivités locales et 4,7 M € par l'AFM), le Généthon disposera de quatre sites de production avec des bioréacteurs, de capacité allant jusqu'à 200 litres.

L'organisme pourra produire environ 10 lots chaque année. Le Généthon affiche ainsi son ambition de se lancer dans la production à plus grande échelle afin de fournir les lots d'essais cliniques jusqu'à la phase III. « Pour la commercialisation, il nous faudra des partenariats créatifs avec des industriels », indique Frédéric Révah qui souligne que si les équipes du Généthon travaillent sur les maladies rares, « les innovations thérapeutiques peuvent également être utiles pour les maladies fréquentes. Par exemple, pour le Parkinson grâce à nos travaux sur les maladies neurodégénératives ». Plus de 10 ans après les premiers traitements expérimentaux de « bébés-bulles » par transfert de gènes, la thérapie génique est aujourd'hui en phase de validation. Une première avancée majeure a été permise grâce à la cartographie du génome dans les années 1990. Aujourd'hui, outre l'identification du gène thérapeutique, de nombreux freins sont présents dans ce domaine. Et notamment l'utilisation de « vecteurs viraux pour apporter le gène d'intérêt dans les molécules. Travailler sur les vecteurs viraux est un vrai défi », déclare Isabelle Diaz, directrice biotechnologies et recherches du Leem.

Les vaccins : un marché d'avenir

Elle indique un autre domaine où la R&D devrait être cruciale ces prochaines années : les vaccins. « Ce sont les biomédicaments les plus anciens. Il y a une vingtaine d'années, ils étaient même considérés comme une technologie désuète, marginale et n'intéressaient personne. Aujourd'hui, ils sont considérés comme un marché d'avenir. Les recherches portent notamment sur les nouveaux antigènes d'intérêt et l'amélioration des substrats cellulaires », ajoute-t-elle. Jacques Volckmann, directeur des projets nouveaux vaccins Europe du spécialiste français des vaccins, Sanofi-Pasteur, témoigne de cet effort de recherche. « Nous avons actuellement environ 17 projets en phase clinique de nouveaux vaccins dans notre pipeline de R&D ». Il distingue deux catégories : l'amélioration des vaccins existants et les nouvelles cibles vaccinales. De plus les stratégies de production évoluent. « Historiquement, les vaccins sont viraux ou bactériens. Pour ces derniers, par exemple, on cultive la bactérie d'intérêt, ensuite on la dégrade, on la tue et on extrait la molécule cible. Aujourd'hui, nous travaillons sur la culture de cellules ou de bactéries qui produisent directement la molécule recherchée, l'antigène. Cela permet une meilleure identification de l'antigène », indique Jacques Volckmann. Parmi les grands défis du secteur, il cite « la complexité des agents infectieux comme le VIH qui mute beaucoup. Nous sommes obligés de tester un grand nombre d'approches différentes. De même, pour être sûr d'avoir un vaccin qui attaque correctement la maladie, nous impliquons plusieurs antigènes ». On parle aussi aujourd'hui de vaccins recombinants, qui utilisent la technologie de l'ADN recombinant qui est composé de séquences provenant de plusieurs sources, de vaccins thérapeutiques ou de vaccins à ADN. Ces développements s'inscrivent dans les propositions émises par le Leem en 2008 pour renforcer l'attractivité de la France pour les biotechnologies. Un point sensible était, notamment, celui de sécuriser la production des lots cliniques sur le territoire.

Et les programmes de recherche fleurissent dans de nombreuses sociétés traditionnellement positionnées sur le médicament « chimique ». Les Labora toires Servier ont annoncé fin juin le développement d'un institut d'innovations biotechnologiques. De son côté, Sanofi devrait achever cette année la construction de son Biolaunch. Le projet qui s'inscrit dans la reconversion du site de Vitry-sur-Seine (Val-de-Marne) devrait produire ses premiers lots commerciaux en 2012. « Ce site de 17 000 m2 affichera une capacité de production de 30 m3 en culture cellulaire. Nous accueillerons les productions de lots de phase III d'essais cliniques et les lancements commerciaux. Vraisemblablement, l'Aflibercept de Rege neron, avec qui nous avons des accords, sera le 1er produit de cette unité », confie Jean-Philippe Lopez, directeur du projet. Le choix des équipements s'est porté sur des systèmes relativement génériques, pour « ne pas faire d'investissements majeurs à chaque nouveau produit qui arrivera », indique le directeur du projet qui rappelle « la forte composante réglementaire » mais ne voit pas « d'avantages ou d'inconvénients particuliers » pour cette installation en France plutôt que dans un autre pays, sachant que « le chantier mobilise 60 entreprises de 15 nationalités différentes ».

La formation, un enjeu crucial

Ce que constate également Pascal Reber, directeur du site lyonnais et Elena Ritsou, directrice du Business development de Genzyme. « Il n'y a pas d'incitation financière particulière pour une installation en France », indique la directrice du Business development. « C'est vrai pour pratiquement toute l'Europe. Nous avons récemment investi dans une augmentation de capacités en Belgique, uniquement pour le savoir-faire local », tempère Pascal Reber qui insiste sur « l'expertise, souvent le facteur n°1 qui vient même avant l'incitation financière ».

Le groupe investit actuellement dans la région lyonnaise pour le transfert de son activité de l'usine de Marcy L'Étoile, située dans l'enceinte de Sanofi Pasteur vers une nouvelle unité dans le quartier Gerland en plein cœur de Lyon. Ce site de 22 000 m2 produira des anticorps polyclonaux en transplantation et en hématologie et assurera notamment la production de la Thymoglobuline (immunoglobulines anti-thymocytes humains). Il a nécessité un investissement de 105 millions d'euros et entrera en service en 2011. « La capacité du site de Marcy devenait insuffisante. Quand nous avons envisagé le transfert, le choix du quartier Gerland a été motivé par la proximité du LyonBiopôle et le savoir-faire des équipes présentes », souligne Pascal Reber. La formation des opérateurs est un point crucial pour la bioproduction. On ne produit pas des biomédicaments comme on le fait pour les médicaments issus de la chimie fine. Pour son Biolaunch, Sanofi se targue de conserver une partie des effectifs de l'ancienne activité du site de Vitry. Encore faut-il les former. « Un des enjeux de ce projet est de former des gens qui sont des chimistes ou des biochimistes. Pour les équipes d'exploitation postées, chacun reçoit une formation théorique de 41 jours puis effectue trois mois dans une unité existante de Sanofi Pasteur et pour l'encadrement, un mois aux États-Unis chez Regeneron », détaille Jean-Philippe Lopez. Cet enjeu de formation fait d'ailleurs partie des conclusions de l'étude du Leem sur l'attractivité française, qui soulignait la nécessité de « développer la formation et les compétences spécifiques immédiatement utilisables par les industriels ». Le syndicat travaille en ce moment avec un cabinet de consultant pour établir un état des lieux et mettre en place des actions pour le « plan compétence biotech 2015 ». « Nous voulons répondre à la question : de quel type de formation avons-nous besoin aujourd'hui pour être dans la course en 2015 ? », témoigne Isabelle Diaz (Leem). Des projets se développent. Le groupe IMT, à Tours, proposera, par exemple, à partir d'octobre 2010 une formation de technicien spécialisé en bioproduction industrielle. Dans la région nantaise, Franck Grimaud, p-dg de Vivalis, mentionne sa collaboration avec le pôle Atlanpôle Biothérapie pour l'ouverture en 2011 d'un institut de formation à la bioproduction avec un laboratoire dans lequel « les techniciens et les ingénieurs effectueront les travaux pratiques en conditions proches des GMP ». Les opérateurs doivent être parfaitement conscients des contraintes importantes dues à la manipulation de produits biologiques.

L'exigence de la production

Pascal Reber, directeur du site lyonnais de Genzyme indique, ainsi, une difficulté propre à la bioproduction : « caractériser complètement la molécule de façon sûre et efficace. En chimie, les études analytiques permettent de caractériser le produit final. En bioproduction, le certificat d'analyse final se révèle insuffisant pour garantir la qualité complète du produit. Nous devons également garantir l'homogénéité du process ». Le contrôle qualité ainsi que l'assurance qualité sont incontournables tout au long de la production et se retrouvent être des postes de dépenses importants. « Nous sommes sur une activité avec des frais fixes très importants tant pour les installations et les équipes que pour le contrôle qualité, l'assurance qualité et la maintenance des équipements. Le défi de l'ensemble des acteurs est d'avoir un volant d'affaires suffisant pour rentabiliser les équipes et les installations », souligne Franck Grimaud (Vivalis).

Il s'agit notamment d'augmenter la productivité. La biotech nantaise qui propose de la mise au point de production à façon de vaccins et de protéines thérapeutiques, en particulier des anticorps à activité ADCC accrue, à partir de sa lignée EB66 a atteint le gramme par litre en termes de productivité en novembre 2009 et cherche maintenant à aller au-delà. « Avec la lignée CHO, la plus utilisée, les rendements peuvent aller jusqu'à 6 g/l, indique le dirigeant qui estime que, la pression sur le prix de revient va se faire de plus en plus importante ». Pourtant, l'augmentation du rendement n'est pas chose aisée. Comme en témoigne Pascal Reber. « Nous devons démontrer que le produit est identique même quand on change la taille du lot ou du réacteur. C'est un des gros défis de cette industrie ».

Si cette démonstration représente une difficulté pour les augmentations de rendement, elle peut aussi être une protection contre les biosimilaires. En effet, les acteurs du secteur ne semblent pas inquiets de cette concurrence. « Quand on voit la difficulté que nous rencontrons pour le transfert de notre site lyonnais, nous n'osons imaginer les grandes difficultés qu'éprouverait quelqu'un d'autre qui voudrait reproduire notre produit sans connaître notre production », confie Pascal Reber.

Elena Ritsou ajoute : « Il faut des développements tellement coûteux que vraisemblablement la différence de prix sera de 15 à 20 % seulement. L'érosion du marché par les biosimilaires reste actuellement très faible, de l'ordre de 5 % ». Un calcul également fait par Franck Grimaud qui estime que « les biosimilaires n'apporteront pas la pression principale. Elle viendra essentiellement des autorités publiques qui ne pourront pas tout financer, face à des coûts de médicaments très importants ». Ce qui ramène à l'importance de la rentabilité des installations et des rendements pour réduire les coûts. Un même défi que petites et grosses molécules doivent relever.

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LA MISE AU POINT D'UN MÉDICAMENT DE THÉRAPIE GÉNIQUE

Conception de la stratégie thérapeutique : « Il faut tout d'abord identifier le gène thérapeutique », indique Frédéric Revah, directeur général du Généthon. Dans la majorité des maladies, c'est une mutation qui provoque la perte de la fonction du gène. « Nous devons donc apporter une copie normale pour corriger le dysfonctionnement », précise le directeur général du Généthon. Parfois, cette approche ne convient pas. Les chercheurs choisissent alors de supprimer la partie du gène responsable de la pathologie pour apporter dans la cellule « un gène incomplet mais quasi-fonctionnel », ajoute-t-il. Quand le gène s'exprime, il n'induit pas la fonction qui entraîne la pathologie. « C'est le cas par exemple de notre approche pour la myopathie de Duchenne. Nous apportons un "ciseau-biologique", qui permettra de supprimer l'entité biologique (exon) qui provoque l'effet délétère dans la cellule », cite Frédéric Revah. Il faut également déterminer le mode d'administration du gène ; directement dans l'organe ciblé par une injection (in vivo) ou par greffe de cellules dans lesquelles le gène thérapeutique aura été transféré (ex vivo).

Choix du vecteur : « Le vecteur viral est l'entité qui va amener le gène médicament à l'intérieur du noyau de la cellule », explique Frédéric Revah. Comme tous les virus, il est choisi pour sa capacité à pénétrer dans les cellules avec ses gènes. Certains entrent plus aisément dans les cellules musculaires, les cellules sanguines, etc. Les chercheurs piochent généralement dans les deux grandes classes : lentivirus et Adénovirus associé (AAV).

Bioproduction : La construction du biomédicament repose sur une culture de cellule particulière. « Nous utilisons également deux ou trois virus "outils" qui apportent différents fragments d'ADN ; l'un code pour le gène médicament, les autres vont piloter la synthèse du virus qui servira de vecteur », indique Frédéric Revah. Les cellules produisent dans le même temps les vecteurs viraux et le gène médicament qui est inclu dans le premier. « Nous recueillons ces cellules à la fin de la culture cellulaire qui dure environ 6 jours. Nous effectuons ensuite des étapes de purification classiques avant de stocker nos produits à -80 °C », détaille-il.


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