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Les constructeurs misent sur la rénovation

CHRISTIAN GUYARD
Les constructeurs misent sur  la rénovation

EN FRANCE, IL SE VEND ENTRE 100 ET 150 LYOPHILISATEURS PAR AN.

© © Lyofal

Le marché mondial des lyophilisateurs bénéficie d'une forte croissance avec la hausse de la demande en produits lyophilisés. En France, avec un parc installé de plusieurs milliers de machines, c'est surtout le marché de la rénovation qui a le vent en poupe.

La lyophilisation est un procédé de conservation très sûr dont les derniers médicaments profitent : anticancéreux, dérivés biologiques, allergènes, etc. De la mise au point de la recette de lyophilisation sur quelques grammes de produit à la production à raison de dizaines, voire centaines de milliers d'unités par lot, l'éventail des équipements est large. Le marché se découpe en quatre secteurs. Les lyophilisateurs de paillasse, les lyophilisateurs pilotes (instrumentés pour la mise au point de procédés et recettes), les lyophilisateurs de production (1 à 30 m2 d'étagères), enfin les installations spécifiques comprenant souvent plusieurs lyophilisateurs, des dispositifs robotisés de chargement et déchargement (Automatic Loading and Unloading System ALUS marque déposée de GEA Lyophil), voire le remplissage des flacons et leur conditionnement. Leur capacité en glace atteint les 1000 kg/24h. Ce sont des installations de plusieurs millions d'euros dans lesquelles la valeur d'un lot de fabrication se compare à la valeur de l'installation.

Sur la France, il se vend entre 100 et 150 ma chines par an, de toutes tailles. En cumulant sur 20 ans, le parc serait de 2 000 à 3 000 machines, vu leur durée de vie. L'externalisation d'activités de lyophilisation, de la part de grands groupes pharmaceutiques, ces dernières années, a donné lieu à un renouvellement d'équipements qui a pu stimuler la demande d'installations. Certains constructeurs citent des chiffres cumulés : plus de 1000 installations pour GEA, plus de 1200 pour Tofflon , Usifroid revendique plus de 300 installations etc. Serail, ensemblier spécialisé en grosses installations de lyophilisation au niveau mondial, indique 4 à 5 installations par an. « En Europe tous les ans, une dizaine d'affaires de plusieurs millions d'euros font l'objet d'appels d'offre », indique Laurent Bouillet, responsable des ventes de GEA Pharma Systems. Gilles Beurel, dirigeant de Serail, indique : « Au plan mondial seule une dizaine de sociétés sont régulièrement consultées pour les grosses affaires et la moitié maîtrisent les Alus. » De telles installations sont définies par une performance globale de production (user requirement specification). En réponse, l'ensemblier choisira sur le marché les équipements les plus adaptés pour le froid, la mise sous vide, la supervision, etc.

Pour les besoins plus courants, chaque pays développé a son fabricant national. Usifroid, leader en France est en cours de rachat par un investisseur. L'Allemagne, pays de tradition mécanique et pharmaceutique en a plusieurs (GEA, Martin Christ, Zirbus, Optima Group). De petites sociétés naissent comme Cryonext (créée en 2006) qui se placent sur le créneau de petites machines de laboratoire et pilotes en mettant l'accent sur le service apporté à l'installation sur sa durée de vie.

Les marchés se répartissent classiquement entre Amériques, Europe, Asie (Chine et Inde) correspondant aux implantations des laboratoires pharmaceutiques et de leurs sous-traitants. Gilles Beurel souligne : « La maintenance est devenue aussi importante que la fourniture de matériel, il est essentiel d'être implanté sur chaque zone. » Si les médicaments à haute valeur ajoutée sont plutôt fabriqués dans les pays avancés, cette répartition n'est pas si évidente : « Nous avons en 2009 une commande pour la Chine, d'un montant de 15 M€, comprenant 7 lyophilisateurs, répondant aux mêmes critères que les installations européennes », déclare Laurent Bouillet. Optima Group Pharma, constructeur de machines, relève l'évolution des populations : le vieillissement en Europe oriente les fabrications vers certaines spécialités, ce qui pour cette société est un moteur d'innovations et d'opportunité de développement.

La réglementation fait évoluer les produits

La réglementation et les avancées techniques font évoluer les lyophilisateurs. Toute installation doit respecter la célèbre 21 CFR part 11 de la FDA pour un suivi de fabrication de plus en plus précis (historique des lots avec les éventuels incidents de fabrication) et la sécurisation des données. Ce qui explique qu'on retrouve d'un fabricant à l'autre des produits identiques comme Wonderware pour la supervision. « On note aussi un effort de design ergonomique des interfaces écran pour une programmation plus intuitive des machines qui deviennent aussi plus souples d'emploi ; dans notre système pour le bouchage de flacons, il suffit de cocher une case », relève Bruno Carpentié. Les systèmes de supervision doivent aussi émettre des rapports clairs.

Influence sur le matériel : « les sondes de température utilisées pour diriger l'opération doivent être différentes de celles utilisées pour tracer le procédé », explique Yvon Cléran expert en lyophilisation, chef de projet chez Eurilogic. On voit apparaître des capteurs de température avec transmission de données sans fil : système WTM wireless temperature measurement chez Christ, par exemple, avec des capteurs placés dans certains flacons. Une possibilité technique qui pose de nouveaux problèmes : la récupération de ces flacons, la fiabilité de la donnée transmise (problèmes d'interférences) et sa disponibilité (traçabilité). En fait, sur les installations existantes les capteurs sans fil sont quasiment absents en Europe aux dires des spécialistes.

La température en un point est-elle représentative du procédé ? Un thermocouple ne représente qu'un point d'une charge, or on connaît la variabilité des conditions d'un flacon à l'autre au sein. Les mesures de pression, d'humidité relative (mesures laser développées par IMA par exemple), plus globales sont plus pertinentes pour conduire le procédé. C'est tout l'objet de la démarche PAT Process Analytical Technology (lancée en 2004 par la FDA) qui entre dans la pratique pharmaceutique et la lyophilisation : une production se fait selon un cycle validé (temps, températures, pression et leur vitesse d'évolution), c'est-à-dire une recette figée pour un type de batch. L'Europe se soucie aussi du problème au travers du programme Lyo-Pro (Optimization and control of the freeze-drying of pharmaceutical proteins) auquel la société espagnole IMA-Telstar collabore (cette société agrandit notablement ses locaux de Can Petit en 2010). Il s'agit par la simulation numérique (CFD computational fluid dynamic) de mieux comprendre les phénomènes en jeu durant les différentes phases (sublimation, écoulements gazeux, radiation).

Si les vaccins tels ceux contre la grippe imposent de grosses installations (jusqu'à 600 doses par batch), pour d'autres médicaments très coûteux (anticancéreux, allergènes, par exemple), la tendance est à des installations plus petites pour limiter les risques en production. Pour 90 à 95 %, les produits sont lyophilisés en flacons individuels (monodose ou multidose) ou en seringues ; le vrac (5 à 10 %) concerne plutôt la biomasse. Les principes actifs sont de plus en plus actifs (anticancéreux, cytostatiques), donc à risque toxique élevé : le personnel doit être protégé, d'où les salles à atmosphère contrôlée, les isolateurs qui évitent aussi les contaminations.

La phase liquide à évacuer contient de plus en plus souvent des solvants (alcools, acides, etc.) avec risque d'inflammation et un comportement à l'évaporation est différent. Les équipements doivent répondre aux directives Atex et les températures s'abaissent. Alors que la lyophilisation de phase aqueuse utilise un piège froid à - 70 °C / - 80 °C il faut descendre à - 100 °C , voire - 120 °C. Ce qui implique des puissances frigorifiques élevées. D'où le recours à l'azote liquide pour atteindre ces températures dans des délais raisonnables. Si le solvant est majoritaire, le piège principal utilisera l'azote liquide ; s'il est minoritaire, il viendra en complément. L'autre contrainte est l'évacuation du liquide condensé, qui peut ne pas être sous forme de glace, mais rester liquide. Usifroid a conçu des drains spécifiques et l'évacuation en bonbonnes sous atmosphère neutre. L'azote liquide utilisé depuis près de 20 ans, concerne 5 à 10 % des installations existantes, d'après Yvon Cléran qui souligne ses avantages : « la grande puissance frigorifique, la simplicité d'exploitation comparée aux compresseurs frigorifiques de technologie délicate, les temps d'arrêts limités en dépannage ; ce qui est décisif vis-à-vis des coûts de production ». De plus, il ne tombe pas en panne, la hantise de tout exploitant de lyophilisateurs ! D'où des équipements redondants (compresseurs, pompes à vide) et des groupes électrogènes de secours de manière systématique.

Raccourcir les temps de cycle

La lyophilisation est une affaire de durée. Vu les coûts d'achat et d'exploitation, chaque heure est précieuse. Or pour éviter des contaminations croisées, l'élimination de la glace, le nettoyage et la stérilisation en place (CIP/SIP), le contrôle des filtres sont maintenant réalisés à chaque cycle, ce qui sollicite plus les matériels et consomme du temps. Optima Group en a fait une priorité en travaillant sur les durées de mise en froid et réchauffage d'une installation (special jacket et automatisation des cycles) : le temps mort entre chaque cycle passe de 16/20 heures à 8 à 10 heures.

Le temps se compte aussi pour toute nouvelle installation. Entre la commande et la mise en service, le délai atteint 15 à 18 mois (fabrication, réceptions). « Traditionnellement, une réception est faite chez le constructeur, puis l'installation est démontée puis remontée sur site. GEA pratique depuis quelques années le "fast track" . En livrant directement chez le client et en réalisant sur place les essais, le délai baisse de 40 à 50 %, » affirme Laurent Bouillet, « mais tous les clients ne sont pas prêts à le faire ».

Une autre voie de réduction des délais est le revamping (recapitalisation). Eurilogic se place sur le créneau depuis plus d'un an. « Il s'agit de rénover un équipement existant pour le mettre aux normes et satisfaire les besoins actuels de production. Nous sommes spécialisés sur le contrôle commande et nous avons développé une supervision conforme à la 21 CFR part 11, capable de s'adapter à toutes les configurations, dédiée à la lyophilisation et orientée utilisateur. Nous faisons appel à des spécialistes pour la partie mécanique et nous assurons la maîtrise d'œuvre de la recapitalisation », explique Yvon Cleran. « Une telle opération nécessite un temps d'arrêt de 2 à 6 mois, c'est beaucoup plus rapide qu'une installation neuve. » Eurilogic avance son indépendance vis-à-vis des fournisseurs ; Serail développe cette activité. Mais les fabricants traditionnels de lyophilisateurs se placent aussi sur ce marché en développement, crise oblige.


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