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Le Quality by Design à la loupe

À MONTPELLIER, FLORENCE MARTINACHE

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DÉMARCHE GÉNÉRALE D'UNE MISE EN OEUVRE DU QBD

-1- Définition du QTPP (quality target product profile) c'est-à-dire un résumé des caractéristiques que doit avoir le produit fini afin d'atteindre la qualité voulue (stabilité, biodisponibilité, efficacité... .)

-2- Identification des attributs qualité (QA) (caractéristiques physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) devant se situer dans une fourchette définie pour pouvoir garantir la qualité du produit, et des paramètres qui peuvent les influencer

-3- Analyse de risques renouvelée au fil du temps : identification des risques, de leur probabilité d'apparition et de leur impact sur les attributs qualités

-4- Partie expérimentale faisant varier les paramètres dans une zone assez large en utilisant au besoin les plans d'expérience

-5- Définition des CQA (critical quality attributes) et des CPP (critical process parameters) c'est-à-dire les attributs qualité et les paramètres du procédé qui sont critiques

-6- Détermination possible du design space : zone à l'intérieur de laquelle les paramètres peuvent varier tout en permettant d'obtenir la qualité de produit souhaitée et test de la robustesse du design space

-7- Définition d'une stratégie de contrôle

-8- Amélioration continue par la collecte de données

Le Quality by Design à la loupe

Le comité scientifique de la SFSTP a choisi le thème du « Quality by Design » pour le 44e congrès.

© © SFSTP

TENU LES 6 ET 7 JUIN DERNIERS, LE CONGRÈS ANNUEL DE LA SFSTP A PORTÉ SUR LE « QUALITY BY DESIGN ». APPROCHE SYSTÉMATIQUE DE DÉVELOPPEMENT DES PRODUITS ET DES PROCÉDÉS, IL APPORTE DES AVANTAGES CERTAINS EN TERMES DE SÉCURITÉ ET DE COÛTS, MAIS SA MISE EN OEUVRE RÉGLEMENTAIRE EST PARFOIS UN PEU FLOUE.

Le principal message porté par le 44e congrès de la SFSTP est celui du « Quality by Design » : la qualité ne se teste pas dans le produit fini, elle se construit en même temps que lui. Dans une volonté de rendre cette notion de Quality by Design (QbD) accessible à tous, y compris aux plus novices des 350 participants, le Comité scientifique de la SFSTP a convié des orateurs qui, dans un premier temps, ont rappelé les bases réglementaires, les objectifs et la démarche générale de mise en œuvre du QbD.

Florence Philippoz, consultante en affaires réglementaires spécialisées dans les aspects pharmaceutiques CMC chez Voisin Consulting Life Sciences, a ainsi donné une conférence très justement intitulée « QbD, un guide pour débuter » dont le but était, selon ses propres mots, de « démystifier » le QbD.

Elle a rappelé le contexte et les principaux textes réglementaires, notamment avec les ICH Q8/Q9/Q10 et plus récemment ICH Q11 (voir encadré). Dans ICH Q8(R2), le QbD est défini comme « une approche systématique de développements qui part d'objectifs prédéfinis, met l'accent sur le développement et la bonne connaissance du procédé et du produit ainsi que sur une stratégie de contrôle s'appuyant d'une part, sur ces connaissances scientifiques et d'autre part, sur une analyse de risques ». Il s'agit donc selon la consultante d'une « approche systématique et dynamique de développement qui part du principe que la qualité se construit par design et s'améliore en continu ». Idéalement appliqué le plus en amont possible, le QbD peut être implémenté tout au long du développement et même après la commercialisation du médicament. Elle a également rappelé, et elle n'a pas été la seule, qu'il est possible d'avoir « une approche modulaire » du QbD, c'est-à-dire de l'appliquer seulement à une partie d'un procédé ou d'un développement, il n'est donc pas réservé aux grands groupes pharmaceutiques. Pour compléter cette introduction, Florence Philippoz ainsi que Sabine Rougeaux, Product et process development manager chez Sanofi, ont fait, chacune leur tour, une synthèse des principales étapes de la démarche QbD (voir encadré).

Connaître son produit

 

Des retours d'expérience de divers laboratoires ont permis de rendre un peu plus concrète cette feuille de route.

Deux familles d'activités présentent des particularités, lorsqu'il s'agit de QbD. D'une part, les produits issus des biotechnologies, pour lesquelles la démarche QbD est d'autant plus complexe à mettre en œuvre que les procédés et les produits le sont, et d'autre part, les façonniers pour qui le QbD peut s'appliquer lors du transfert de produits matures. Dans ce dernier cas, l'analyse de risques porte sur les changements réalisés (sites, équipements) et sur les exigences actuelles en termes de validation : l'objectif étant d' « avoir la meilleure connaissance possible du produit et du process avant de se lancer dans la fabrication », d'après Anne-Laure Prin, manager Transfert et développement produits chez Famar. Elle conseille notamment de faire au préalable une étude documentaire afin de mettre en évidence les différences éventuelles entre les dossiers de lot et le dossier d'AMM. Elle préconise également une étude de terrain chez le site donneur quand elle est possible, ainsi que de contacter les fournisseurs pour « anticiper les impacts possibles », lorsqu'on ne peut pas travailler à l'identique. Du côté des biotechnologies, Jean-Noël Colin, pharmacien responsable chez LFB Biomédicaments, concluait sa présentation en vantant les mérites du QbD pour la production des médicaments biologiques tout en mettant en garde sur la complexité réglementaire. Merck Serono a trouvé une solution à cette difficulté en participant à un programme pilote sur le QbD lancé par la FDA en 2008. Des réunions avec l'agence ont permis au laboratoire d'ajuster sa stratégie. Hervé Broly, vice-président Centre of expertise biotech bulk manufacturing de Merck Serono, a insisté sur la détermination des paramètres critiques (CQA et CPP). « Tout attribut de qualité est considéré comme critique tant qu'on ne démontre pas l'inverse », résumait-il. Pour juger de la criticité d'un attribut qualité, la société a donc mis au point un arbre décisionnel adéquat. Par ailleurs, pour ne pas avoir à trop restreindre le design space, Merck Serono a adopté « l'adaptation de process », c'est-à-dire la possibilité de changer les paramètres de procédé en ligne.

Enfin, Hervé Broly a souligné un aspect essentiel du QbD : « l'utilisation des outils d'évaluation du risque n'est pas à faire une seule fois, ils doivent revenir de manière itérative dans le processus ».

Les méthodes analytiques se prêtent également bien à une approche QbD. Florence Philippoz (Voisin Consulting) notait d'ailleurs qu' « on parle de plus en plus des aspects QbD pour l'analytique, notamment dans le cadre des transferts de méthodes ou pour des validations ou revalidation des méthodes analytiques ». De ce fait, une série de trois conférences a porté sur cette thématique. On en retiendra une controverse sur les incertitudes. Plusieurs intervenants, spectateurs ou orateurs, ont relevé le fait que l'industrie pharmaceutique est l'un des seuls secteurs qui expriment leurs résultats de mesure sans l'incertitude associée - une assertion qui n'a pas fait l'unanimité dans la salle cependant.

Pour Jérôme Respaud, responsable Contrôle qualité chez Avogadro, dans l'industrie pharmaceutique, on a tendance à « trop se focaliser sur l'aspect réglementaire et pas assez sur l'aspect scientifique ». Il rappelle qu' « une méthode validée n'est pas nécessairement une méthode valide », il faut continuer à évaluer la performance de la méthode tout au long du développement, c'est-à-dire faire du « développement analytique durable » en y appliquant si possible le QbD. Même type de constat pour Jean-Louis Robert, membre du CHMP, selon lequel « il faudrait s'orienter vers des méthodes analytiques type PAT [Process analytical technology] qui permettent un monitoring et un contrôle en temps réel », telles que la spectroscopie, l'imagerie ou la diffraction laser.

D'autres points particuliers du développement de médicament ont été passés au crible, comme le test de dissolution pour les formes sèches ainsi que la stabilité, qui nécessite une étude approfondie pour pouvoir faire l'objet de prédictions, ou encore la revue qualité produit, un « outil pour l'amélioration continue des produits » à ne pas négliger. Celle-ci entre dans la sphère plus large du knowledge management, une approche globale de la gestion des connaissances exigeant une collaboration accrue, aussi bien au sein de l'entreprise qu'entre celle-ci et les fournisseurs et autorités. Christophe Meunier du cabinet de conseil Aktehom insiste sur « l'importance de la dimension humaine ». D'après lui, le knowledge management nécessite une « évolution culturelle des métiers ». Une analyse que confirmait Sabine Rougeaux (Sanofi), pour qui « l'approche d'analyse de risques est un réel changement d'état d'esprit ». En revanche, développer ses produits et procédés en les connaissant au mieux n'est pas une nouveauté pour tous les laboratoires. « C'est simplement une manière d'aborder différemment le développement et ensuite de mieux formaliser les choix qui sont pris », témoignait Sabine Rougeaux.

Du côté des autorités compétentes, on affirmait également que l'approche QbD est tout à fait compatible avec la réglementation en vigueur (pharmacopées ou autorités sanitaires) et même encouragée. Le changement à prendre en compte est dans la communication entre les autorités et les laboratoires pour profiter de la flexibilité qu'offre le QbD. Entre autres, la possibilité d'évoluer dans le « design space » sans avoir à faire de demande de variation, mais également de pouvoir faire du « real time release testing », c'est-à-dire reporter en amont les contrôles afin d'alléger les tests sur le produit fini. Il faut donc être très rigoureux sur le compte-rendu de la démarche fait aux autorités dans la demande d'AMM. « Les dossiers qui intègrent le QbD représentent un vrai défi pour les demandeurs et les évaluateurs », expliquait Leticia Martinez-Peyrat. L'utilisation de la terminologie de l'ICH Q8 mais aussi l'usage de diagrammes et tableaux s'avèrent cruciaux.

La réglementation évolue cependant dans le sens de la prise en compte du QbD. Ainsi, un groupe de travail sur les méthodes PAT a été établi au niveau de la pharmacopée européenne pour une mise à jour et la création de nouvelles monographies. De plus, dans la lignée d'ICH Q8, des guidelines non-obligatoires pour aider à la sélection des excipients ont été introduites. Mais que les choses soient bien claires, « tout ce qui nous importe, c'est la santé du patient, rien d'autre n'influencera nos décisions », assenait Pierre Leveau, responsable de l'unité Qualité, sécurité et environnement à la DEQM.

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