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Le QTPP, un élément incontournable

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Références

1- WHO. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products. 2009.

- EMA/CHMP/BMWP/572643/2011. Concept paper on the revision of the guideline on similar biological medicinal product. 2011.

- Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCIA) - Patient Protection and Affordable Care Act. Public Law No: 111-148. Title VII, Subtitle A, 7001 to 7003.

2- EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies. 2010.

- EMA/CHMP/BWP/617111/2010. Concept paper on the revision of the guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues - 2011.

- EMA/CHMP/BMWP/572828/2011. Concept paper on the revision of the guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. 2011.

3- FDA. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product - GFI 2012.

- FDA. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product - GFI 2012.

- FDA. Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 - GFI 2012.

4- ICH Q8(R2) - Pharmaceutical Development - 2009

5- Schawb I. et al. Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 176-189.

6- EMA/584368/2012 - Applications for new human medicines under evaluation by the Committee for Medicinal Products for Human Use - 2012.

Le QTPP, un élément incontournable

BERNARD ELISSONDO, directeur scientifique chez Aktehom

© © Aktehom Consultante

CES DERNIERS MOIS ONT VU SE PROLONGER L'INTENSE ACTIVITÉ RÉGLEMENTAIRE RELATIVE AUX PRODUITS BIOSIMILAIRES. LES DEUX PROMOTEURS DE LA DÉMARCHE, L'EMA ET LA FDA, INSISTENT SUR L'IMPORTANCE DU QUALITY TARGET PRODUCT PROFILE (QTPP) QUI INTERVIENT COMME LE CAHIER DES CHARGES FONDANT L'APPROCHE QUALITY BY DESIGN (QBD) INDISPENSABLE À METTRE EN OEUVRE.

Le terme « biosimilaire » s'applique à un produit thérapeutique, biotechnologique ou biologique, qui revendique des caractéristiques similaires à celles d'un produit déjà commercialisé et dont la protection est arrivée à échéance[1]. Apparemment comparable au concept de « produit générique », la nature particulière des produits considérés nécessite une approche spécifique. Contrairement aux entités chimiques, dont la structure et les impuretés peuvent être parfaitement caractérisées, les produits d'origine biologique sont généralement composés de molécules protéiques complexes présentant une forte hétérogénéité induite par les modifications post-traductionnelles lors de l'expression cellulaire ainsi que par le procédé de bioproduction. Pour cette raison, dans le cas de l'utilisation d'un procédé d'obtention alternatif, il est impossible de garantir la reproduction exacte d'un produit biotechnologique princeps. En conséquence, les biosimilaires ne peuvent pas être évalués sur la seule base de leur bioéquivalence comme dans le cas de médicaments génériques simples.

Les enjeux économiques très importants relatifs à l'introduction sur le marché de produits biosimilaires se sont traduits, ces derniers mois, par une intense activité réglementaire, aussi bien en Europe[2] et aux États-Unis[3] que dans de nombreux autres pays, notamment, le Brésil, l'Australie, la Turquie, Taïwan, l'Inde, la Malaisie, l'Argentine, le Mexique, le Japon, le Canada et l'Afrique du Sud. La plupart de ces derniers ont élaboré leur directive sur la base de l'approche EMA, incluant la nécessité d'une comparaison scientifique avec le produit princeps.

En application des requis EMA, le développement d'un produit biosimilaire nécessite l'élaboration d'un QTPP qui servira de référentiel à la caractérisation du produit et de cahier des charges pour la conception du procédé de fabrication. Tel que défini par l'ICH[4], le QTPP est « un résumé prospectif des caractéristiques qualité du produit qui doivent idéalement être satisfaites pour assurer la qualité souhaitée au regard de la sûreté et l'efficacité du produit administré ». Établi sur la base du Target Product Profile (TPP), dont l'objet est de décrire les objectifs cliniques et thérapeutiques du produit administré, le QTPP résume les éléments essentiels impactant l'efficacité et la sûreté du produit, permettant ainsi d'adapter le développement au produit cible. Dans le cas des biosimilaires, le QTPP doit être fondé sur les données disponibles et sur une caractérisation approfondie du produit de référence permettant d'identifier les caractéristiques déterminantes et établir l'intervalle dans lequel elles doivent être maintenues pour satisfaire à l'objectif thérapeutique recherché. Après classification au regard de leurs impacts potentiels sur l'efficacité et la sûreté, ces caractéristiques sont alors évaluées pour déterminer le risque patient (exposition et gravité). Cette évaluation du risque conduit alors à l'identification consolidée des Attributs Qualité Critiques (CQA) du produit biosimilaire, déterminant ainsi la première étape d'une démarche QbD.

L'élaboration du QTPP est une étape déterminante pour établir la biosimilarité au regard du produit princeps. Telle que requise par l'EMA, cette biosimilarité repose sur une identité structurale, des différences mineures dans les formes post-traductionnelles ou les impuretés pouvant exister à la condition que leurs impacts potentiels sur la sûreté et l'efficacité du produit soient évalués.

Dans les années à venir, l'importance du QTPP deviendra primordiale. La publication du « Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues[2] » par l'EMA accroît encore le challenge de biosimilarité. Outre la taille et la complexité des immunoglobulines considérées, les mécanismes d'action thérapeutique de ces molécules impliquent une définition rigoureuse des modifications post-traductionnelles. Ainsi, la glycosylation, qui intervient dans la reconnaissance des anticorps impliqués dans la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et la cytotoxicité à médiation cellulaire anticorps dépendante (ADCC)[5], représente un challenge remarquable.

Ce défi important est cependant relevé. Dans la perspective de l'expiration du brevet princeps en 2014, l'anticorps biosimilaire CT-P13 (infliximab) a été soumis pour enregistrement à l'EMA par la société sud-coréenne Celltrion[6]. Tenant compte des importantes avancées thérapeutiques établies par l'usage d'anticorps, ces composés devraient rapidement intégrer le périmètre des produits biosimilaires, confirmant l'intérêt intrinsèque du QTPP.

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