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Le LFB inaugure une plateforme de thérapie cellulaire aux Ulis

Aux Ulis, Sylvie Latieule

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LES 5 PREMIERS PROJETS DE LA PLATEFORME

PRODUIT D'IMMUNOTHÉRAPIE CELLULAIRE DANS LE TRAITEMENT DU MÉLANOME

Le médicament en développement à l'UTCG du CHU de Nantes est un produit d'immunothérapie cellulaire anticancéreuse. Il est basé sur des lymphocytes T spécifiques des cellules tumorales, appelés TILs, qui sont présents à l'état naturel dans certains cancers mais en quantité insuffisante et dont l'action est bloquée par la tolérance locale induite par les cellules cancéreuses. La pathologie traitée est le mélanome au stade d'envahissement locorégional dont la survie moyenne à 5 ans varie entre 15 et 45 % en fonction du nombre de ganglions envahis. Le traitement par TILs est un traitement adjuvant des mélanomes avec un seul ganglion envahi après curage ganglionnaire.

GREFFE ALLOGÉNIQUE DE CELLULES HÉMATOPOÏÉTIQUES DU SANG PLACENTAIRE POUR TRAITER DES CANCERS DE LA MOELLE OSSEUSE OU DES GANGLIONS

Le traitement, mis au point dans le laboratoire de thérapie cellulaire de l'EFSAL (Établissement français du sang - Aquitaine Limousin), consiste à isoler les cellules capables de fabriquer tous les globules (cellules souches hématopoïétiques), puis à les amplifier ex-vivo. Après 10 jours de culture, dans des conditions d'asepsie totale, les cellules sont alors injectées au patient qui a été préparé à les recevoir (programme GRAPA).

GREFFE AUTOLOGUE DE CELLULES MUSCULAIRES POUR LE TRAITEMENT DE L'INCONTINENCE ANALE

Le médicament de thérapie cellulaire « CEL-02 » développé par la société Celogos vise à utiliser des cellules musculaires du patient, qui seront injectées directement dans le muscle lésé afin de traiter l'incontinence anale par déficit sphinctérien. Ce médicament sera positionné comme traitement de seconde intention, préconisé avant une chirurgie invasive.

GREFFE AUTOLOGUE D'ÎLOTS DE LANGERHANS POUR LE TRAITEMENT DU DIABÈTE « PANCRÉATOPRIVE »

Les patients qui subissent une chirurgie pancréatique sont sujets à des complications métaboliques importantes et développent souvent un diabète « pancréatoprive » difficile à équilibrer. Le procédé mis en place par l'équipe du Pr François Pattou, sous la cotutelle du CHRU et de l'Univer sité de Lille 2, est basé sur une autogreffe intramusculaire d'îlots de Langerhans. Il permet d'obtenir une insulino- indépendance à long terme chez la majorité des patients.

GREFFE AUTOLOGUE DE CELLULES DE LA MOELLE OSSEUSE CONTRE L'ISCHÉMIE MYOCARDIQUE DU VENTRICULE GAUCHE

Ce produit est développé en partenariat avec l'Établissement français du sang et le CHU de Toulouse pour les applications cardiovasculaires. Il s'agit de démontrer l'intérêt des cellules souches mésenchymateuses (CSM) de la moelle osseuse pour lutter contre l'ischémie myocardique du ventricule gauche. Le programme, appelé MESAMI (MESemchymal And Myocardial Ischemia), est en phase II de développement.

Le LFB inaugure une plateforme de thérapie cellulaire aux Ulis

Mise en culture de cellules en vue de leur réadministration.

© © LFB

A travers sa filiale Cell for Cure, le LFB va pouvoir proposer des prestations de production à façon de médicaments cellulaires à une échelle industrielle. L'unité encore en validation sortira ses premiers lots d'ici à la fin de l'année.

Filiale du groupe biopharmaceutique LFB, l'entité Cell for Cure a inauguré le 10 septembre dernier une plateforme industrielle pour la production de médicaments issus de la thérapie cellulaire. Basée sur le site du LFB des Ulis qui accueille déjà une usine dédiée à la fabrication de médicaments dérivés du plasma, des activités de recherche ainsi que le siège du groupe, la plateforme représente un investissement de 18 millions d'euros. Elle est destinée à donner une réalité industrielle à une filière de médicaments naissante. Aujourd'hui, les médicaments qui nous connaissons sont des molécules petites (principes actifs chimiques) ou grosses (protéines). Demain, ce seront des cellules. « Le traitement des malades est à l'aube d'une grande révolution », a déclaré Christian Béchon, président du LFB précisant que c'est la première plateforme du genre en Europe. Et pour ce type de produits, la croissance sera au rendez-vous. Actuellement de 500 millions de dollars, le marché de la thérapie cellulaire est annoncé à 10 milliards de dollars en 2020 dont 2 milliards d'euros pour l'Europe.

La mise en place de cette plateforme s'inscrit dans le cadre du projet C4C qui a reçu le soutien du programme des investissements d'avenir et de Bpifrance (ex-Oséo) en 2012. Il est porté par Cell for Cure et plusieurs partenaires : les entreprises de biotechnologies Celogos et Clean Cells, l'Établissement français du sang (EFS) à travers ses établissements régionaux Aquitaine-Limousin et Pyrénées-Méditerranée, le CHU de Bordeaux, le CHRU de Lille/Université de Lille 2, le CHU de Nantes, le CHU de Toulouse, et de la Banque de tissus et de cellules (BTC) et les Hospices civils de Lyon (HCL). C4C a été retenu dans le cadre d'un appel à projets baptisé « projets de recherche et développement structurants des pôles de compétitivité » et dispose d'un montant d'investissement de 80 millions d'euros pris en charge par les partenaires avec des aides publiques qui s'élèvent à près de 30 millions d'euros. D'où la présence à cette inauguration du ministre du Redressement productif Arnaud Montebourg qui s'est félicité de cette « initiative originale et audacieuse » qui va permettre de transformer des efforts de recherche en valorisation industrielle et de « préparer le terreau d'où naîtront les futurs champions français de la thérapie cellulaire ».

Dans ce domaine de la thérapie cellulaire, la recherche est d'ores et déjà abondante en France, si l'on en croit les 4 632 essais cliniques actuellement en cours. La production industrielle était le chaînon manquant pour la mise en place d'une véritable filière. Dès la fin de l'année, le problème sera donc résolu, puisque la nouvelle plateforme libèrera les premiers lots de cinq médicaments de thérapie innovante en cours de développement, dont le plus avancé est un traitement en phase III contre le mélanome. Outre ces produits, la nouvelle structure industrielle produira dès 2014 d'autres médicaments de thérapie cellulaire pour d'autres clients privés et publics car elle sera une structure de type CMO (contract manufacturing organization), produisant des médicaments pour des tiers. La plateforme a même déjà une vocation internationale, puisqu'elle compte attirer des clients étrangers, puis exporter son savoir-faire au-delà de nos frontières. Pour témoigner de cette ouverture, une première collaboration internationale a été signée au terme de l'inauguration avec la structure canadienne Héma-Québec, en présence de son président Jean de Serres. Ce contrat de collaboration va doter Cell for Cure d'un partenaire de production en Amérique du Nord agréé par les autorités américaines et canadiennes, puisque ce dernier s'apprête à construire une unité miroir au Québec. Ce partenariat permettra en outre d'accélérer l'accès au continent nord-américain des produits de Cell for Cure, et à ses clients européens. En contrepartie, Cell for Cure pourra offrir à des clients d'Héma-Québec, désireux de développer leurs produits en Europe, un point d'entrée en Europe.

D'un point de vue technique, l'unité de production se caractérise par 8 suites de fabrication indépendantes, permettant de produire en parallèle 8 médicaments sans risque de cross contamination, ce qui permettra à terme d'atteindre une capacité de l'ordre 5 000 doses par an. Pour l'heure, la production fait encore appel à de nombreuses opérations, mais les équipes de Cell for Cure qualifient actuellement des solutions automates de process, pour gagner en productivité et abaisser ainsi le coût de production, tout en sécurisant le produit. Par ailleurs, à cette fabrication est associé un laboratoire de contrôle qualité, ainsi qu'une supply chain. « Notre ambition à moyen terme est d'employer une grosse cinquantaine de personnes », précise Pierre-Noël Lirsac, président de Cell for Cure. Compte tenu de la durée de vie très faible des cellules, qui n'excède pas les 72 heures, Cell for Cure doit prendre en charge les acheminements de cellules. Une spécificité qui rend la production de thérapies cellulaires non délocalisable ! Cell for Cure proposera ainsi à ses clients une offre intégrée, incluant une industrialisation de procédé, la production de cellules, la mise en forme pharmaceutique jusqu'à la distribution pharmaceutique.

A noter que les installations de Cell for Cure répondent aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) et aux exigences réglementaires européennes pour les médicaments de thérapies innovantes (ATMP) pour l'ensemble des étapes qu'elles traitent, y compris le transport et la distribution des produits. A terme, conçues dès l'origine pour cela, les installations pourront être agréées par la FDA.

Le principe de la greffe revisité

 

Les traitements de thérapie cellulaire consistent à prélever différents types de cellules chez des patients, à les caractériser, éventuellement les modifier et les amplifier, pour ensuite les réadministrer au patient. La greffe de moelle osseuse ou la transplantation sanguine relèvent de ce type de technologie, mais ce qu'il y a de nouveau, c'est que l'on s'attaque à d'autres types de tissus que les tissus sanguins. La thérapie cellulaire peut ouvrir la voie à de nouvelles solutions pour la prévention ou le traitement de nombreuses pathologies, souvent dépourvues de solutions thérapeutiques (cancers, maladies neuro-dégénératives, maladies neuromusculaires, pathologies à l'origine de la destruction ou de la dégénérescence de cellules, voire de tissus, telles que l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ou encore la polyarthrite rhumatoïde...).

Pour l'heure, deux types de voies sont explorés. Les thérapies autologues (70 % des essais cliniques), dans lesquelles on réinjecte au patient ses propres cellules, et les thérapies allogéniques dans lesquelles les cellules d'un patient sont réinjectées à un ou plusieurs patients différents. Les grands groupes pharmaceutiques internationaux ne sont pas encore présents dans les thérapies cellulaires. Ceci s'explique notamment par la complexité du modèle autologue pour un industriel : réaliser un médicament pour une seule personne constitue un mode de production et un modèle économique inhabituels pour les grandes entreprises pharmaceutiques. En outre, le marché n'étant pas encore mature, investir dans ce domaine thérapeutique constitue une prise de risques que de nombreux groupes préfèrent externaliser pour les phases précoces de développement. Les acteurs industriels de la thérapie cellulaire sont donc aujourd'hui des entreprises de taille intermédiaire, voire de petite taille, dont les capitalisations boursières sont loin d'atteindre celles des géants de l'industrie pharmaceutique. Cependant, quelques groupes internationaux cherchent à prendre pied dans ce domaine par des fusions/acquisitions et/ou des collaborations avec la recherche publique. « Même si l'apparition d'une « success story » devrait accélérer ce mouvement, il y a encore de la place sur le marché pour le développement d'entreprises de tailles petite ou intermédiaire », conclut le LFB.

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