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Le futur site de Genzyme anticipe la réglementation

Aurélie Dureuil

LE SITE EN CHIFFRES

- A terme : 280 personnes dont 150 pour la production

- Activités de production : 6 j/7

- Usine de 22 000 m2 dont 3 000 m2 de surface classée

- Investissement 105 M€

- Capacité de production : jusqu'à 3 M de flacons de Thymoglobuline lyophilisée

Le futur site de Genzyme anticipe  la réglementation

AVEC GERLAND, GENZYME COMPTE 11 SITES DE PRODUCTION DANS LE MONDE.

© © Genzyme

La construction du site de Lyon Gerland a obligé les équipes de Genzyme en France à réfléchir à de nouvelles installations de production et ainsi à faire évoluer les technologies de salles propres.

« En bioproduction, les évolutions réglementaires sont permanentes. Notre challenge réside dans l'anticipation de ces futurs changements », témoigne Philippe Juvin, pharmacien responsable pour le site de Genzyme de Lyon Gerland. Le site de bioproduction devrait démarrer sa production commerciale à la fin de l'année. En attendant, les installations ont reçu une autorisation d'ouverture de l'Afssaps en novembre 2009. En ce début 2011, les qualifications sont achevées, les lots d'essais industriels sont en cours d'analyse. La production de premiers lots devrait démarrer d'ici le mois d'avril. Ensuite, les différentes agences réglementaires inspecteront l'usine pour délivrer, pays par pays, les autorisations de production de Thymoglobuline, produite en France et distribuée dans 55 pays. Au total, près de deux ans se seront écoulés entre le début de la construction et la livraison des installations. « Il s'agit d'un investissement sur du long terme. Il nous a fallu intégrer, dès à présent, les évolutions de nos besoins des prochaines années », souligne Philippe Juvin. Genzyme a, par exemple, fait le choix de « suréquiper les installations de traitement de l'air », indique le pharmacien responsable. « Alors que nos salles propres sont de classe C, le taux de renouvellement de l'air est de 40 volumes par heure, c'est-à-dire la limite haute de plage. Nous répondons pratiquement à la réglementation pour les classes B », précise Louis Rivoirard, senior directeur des opérations de Genzyme. Pour cette usine qui va remplacer celle existante dans la région lyonnaise, le laboratoire de biotechnologie a fait évoluer les technologies utilisées dans ses six zones de production. Des évolutions possibles grâce aux nouvelles offres des équipementiers. « Nous avons, par exemple, installé des portes coulissantes automatisées. Des technologies qui n'étaient pas envisageables, il y a encore quelques années », témoigne Louis Rivoirard. Les progrès technologiques ont, par ailleurs, permis à Genzyme d'installer des vannes automatisées dans chaque pièce pour le contrôle des cascades de pression. Ces différences de pression entre les pièces qui permettent de limiter les contaminations en créant des dépressions et des surpressions. Ainsi, dans l'usine, certaines zones comptent jusqu'à 7 étages de pression. « L'installation de telles vannes s'inscrit dans une tendance à l'automatisation de plus en plus grande dans notre industrie », souligne Louis Rivoirard. Les évolutions de l'informatique pour la conduite de procédés ont permis de doter la nouvelle usine de systèmes automatisés, notamment pour les rapports de conditions environnementales des salles dans lesquelles les lots ont transité au cours des 4 à 5 jours de leur production.

Une attention particulière a également été portée au contrôle de la température de chaque pièce. « Le process peut générer des apports de température ou du froid. Nous devions en tenir compte car nos installations doivent constamment rester à 20 °C », indique Louis Rivoirard. Les équipes de Genzyme avec l'ingénierie du projet (SNC Lavalin) ont ainsi réalisé 100 bilans thermiques, afin de dimensionner les installations de climatisation de chaque pièce. Les surfaces classées qui représentent environ 3 000 m2 comptent en effet une centaine de pièces : des pièces de production, des couloirs, des sas, etc. Ces pièces sont réparties entre la zone dédiée à l'upstream pour la préparation des suspensions thymocytaires et les cinq autres au downstream pour les phases de purification, précipitation, centrifugation et pasteurisation. « Ces zones sont indépendantes et séparées par un couloir en classe D pour améliorer la maîtrise de la propreté microbiologique du produit, de l'une à l'autre », note Louis Rivoirard. Chaque lot de produit vrac est ensuite stocké à 5 °C pour être envoyé dans l'usine irlandaise de Genzyme pour sa lyophilisation et son conditionnement. L'usine de Gerland qui produira l'équivalent d'environ un million de flacons de produit lyophilisé pourra doubler voire tripler ses capacités en fonction de la demande. « En routine et à pleine capacité, l'usine fonctionnera six jours sur sept avec deux équipes », indique Philippe Juvin.

Pour les contrôles microbiologiques de l'environnement, les installations de Gerland ont bénéficié des évolutions techniques. Pourtant, les équipes de Genzyme n'ont pas encore sauté le pas des tests de microbiologie rapide. « Ces technologies offrent des perspectives intéressantes. Nous y viendrons probablement dans un deuxième temps », indique Philippe Juvin. La réflexion porte pour le moment sur la limitation des phases ouvertes durant le procédé. « Nous avons principalement une opération qui implique une ouverture du réacteur. Nous cherchons actuellement une solution pour éviter de passer par une telle phase », confie le pharmacien responsable. La réglementation impose de prendre un échantillon de l'air dans la pièce et d'avoir un contrôle renforcé de l'environnement au cours des ces opérations. « Cette réglementation n'est pas spécifique aux procédés de bioproduction, mais est plus sensible pour les procédés en atmosphères contrôlées », souligne Philippe Juvin. Néanmoins, si le site de Genzyme est dédié à de la bioproduction, le pharmacien responsable note deux facteurs facilitant la conception et l'utilisation des salles propres : « Tout d'abord, le site est monoproduit, ce qui a l'avantage d'éliminer d'emblée les risques de contamination croisée. Ensuite, nous manipulons des anticorps polyclonaux qui ne présentent pas de risque viral ou microbien significatif. » Pour le contrôle du procédé, Genzyme a choisi la mise en place de mesures en ligne dans le cadre du PAT (Process analytical technology). « Cela permet de ne pas faire reposer la libération du lot uniquement sur un prélèvement. De plus, les mesures en ligne pour certaines étapes du procédés permettent de récupérer davantage de données en temps réel pour s'assurer notamment qu'une étape s'est déroulée correctement », indique Philippe Juvin. Certaines étapes du process possède des mesures UV en ligne et d'autres de résistivité. De plus, le choix a été fait de rapprocher certains équipements de contrôle de la production pour « avoir plus rapidement le résultat », témoigne le pharmacien responsable.

Une attention particulière a été portée sur les opérations de nettoyage. « Il en va de la qualité de notre produit. Nous avons mis en place des procédures spécifiques dont certaines sont confidentielles », indique Louis Rivoirard. Des procédures qui excluent l'usage de H2O2. Le nettoyage qui a lieu toutes les nuits a été renforcé par des mesures automatisées. « Nous avons mis en place des sondes pour une détection à tous les niveaux du cycle. De plus, des capteurs vérifient que l'équipement est au niveau attendu et ce, de manière reproductible, détaille Philippe Juvin. En outre, il nous a fallu installer des matériaux des sols et murs adaptés afin de résister au traitement quotidien avec nos désinfectants. » Ainsi, du nettoyage au contrôle microbiologique, en passant par le choix des cloisons et du système de traitement de l'air, l'usine Genzyme de Lyon à Gerland a nécessité de nombreuses études pour faciliter les opérations de production et s'assurer de sa pérennité pour plusieurs années.

 

Genzyme a fait le choix de « suréquiper les installations de traitement de l'air » afin d'anticiper les évolutions réglementaires.

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