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La véritable « Carte d'Identité » du produit

La véritable « Carte d'Identité » du produit

ROLAND OLLIVIER, responsable scientifique et réglementaire

© © Aktehom

SUBSTANCE ACTIVE ET FORME GALÉNIQUE SONT DÉCRITES DANS CE DOCUMENT QUI FORMALISE L'ÉTAT DE CONNAISSANCE DU FUTUR MÉDICAMENT À SON STADE DE DÉVELOPPEMENT.

Décrit dans le guide ICH Q8(R2) paru en 2009 comme "A prospective summary of the quality characteristics of a drug product [... ]", le Quality Target Product Profile (QTPP) est la base de la démarche de Quality by Design (QbD). Le QTPP est une description du produit qui résume les caractéristiques attendues lors du développement permettant de répondre à la cible thérapeutique du médicament. Il est établi à partir des éléments relatifs à la molécule active, son identité, sa pureté ou sa stabilité, mis en évidence lors des phases précoces de recherche et de développement mais aussi à partir des données scientifiques issues des études de pharmaco-toxicologie, pharmacocinétique et cliniques. Le QTPP concerne non seulement la substance active elle-même, base de l'activité du produit, mais également la forme galénique choisie qui permet d'amener le produit jusqu'à sa cible thérapeutique avec la concentration voulue. Ce document formalise l'état de connaissance du futur médicament à son stade de développement.

Document de synthèse, le QTPP doit permettre in fine de justifier du choix de la dose administrée, de la nature du conditionnement, de la voie et du dispositif d'administration. Les différentes caractéristiques du produit doivent apporter une réponse sur le devenir du produit après son administration de manière à garantir sa biodisponibilité nécessaire à son efficacité et sa sûreté.

Concernant la substance active, une caractérisation de la molécule et des impuretés est attendue. La structure de la substance médicamenteuse (conformation, poids moléculaire... ), ses propriétés physicochimiques (pH, point de fusion, hydrosolubilité, polymorphisme... ) sont à renseigner dans le QTPP. Les impuretés présentes dans la substance active, dont la toxicité potentielle doit être évaluée, nécessitent d'être étudiées afin d'élucider leur structure et parvenir à les quantifier par des méthodes analytiques adaptées. Les impuretés peuvent être issues de la transformation ou de la dégradation de la molécule active elle-même (product related impurities) mais également provenir de composants et de matières mis en œuvre dans le procédé (process related impurities). Des spécifications doivent être précisées pour chaque attribut qualité déterminé ainsi qu'une description des méthodes de contrôle utilisées. Au regard de ces différents attributs qualité, les résultats des études de pharmaco-toxicologie in vitro et in vivo fourniront les rationnels nécessaires pour apporter la preuve de leur impact sur l'activité et la sûreté du produit. Les tests fonctionnels, étayant le mécanisme d'action du produit, requièrent d'être décrits.

Certaines caractéristiques du produit fini pour satisfaire aux requis d'efficacité et de sûreté du médicament sont nécessaires dans le QTPP. La forme galénique choisie, qui peut être différente lors des phases d'évaluation clinique du produit et au moment de sa commercialisation, doit assurer la stabilité de la molécule et permettre sa distribution dans l'organisme avec la concentration désirée pour agir sur sa cible biologique. A ce titre, la composition du produit final, concentration unitaire en substance active et en composants, ainsi que ses caractéristiques physicochimiques susceptibles d'affecter sa biodisponibilité ou sa tolérance (pH, osmolalité, délitement, dissolution... ) nécessitent d'être spécifiés dans le QTPP. Les rationnels de sélection des excipients, leur fonction et leur compatibilité permettront de justifier, tant d'un point de vue qualitatif que quantitatif, de leur présence dans la forme pharmaceutique définitive. Les études de toxicologie et de pharmacocinétique animale et humaine ainsi que les résultats des études cliniques viendront conforter ces choix. Liées à la voie d'administration du médicament, des caractéristiques spécifiques pourront être mises en évidence. C'est le cas, par exemple, des produits injectables pour lesquels la stérilité et l'apyrogénicité sont des requis incontournables pour garantir la sécurité du patient.

Le conditionnement est pris en compte pour assurer la stabilité du produit et son intégrité. Les interactions contenant/contenu appuyées par des études mettent en évidence la présence ou l'absence dans le futur médicament de relargables issus des matériaux en contact avec le produit. L'identification de ces substances, l'évaluation de leur toxicité potentielle mais aussi leur quantification par des méthodes adaptées font partie intégrante du document. Le QTPP doit inclure les critères permettant de justifier de l'intégrité du conditionnement et des conditions de stockage nécessaires pour assurer la qualité du produit.

Le QTPP est un document essentiel qui permet la formalisation et la traçabilité de l'évolution de la connaissance acquise tout au long du cycle de vie du médicament. Établi lors des phases précoces de développement en complément du Target Product Profile (TPP), il doit être remis à jour, suite à des évolutions du procédé de fabrication, à un changement de la forme galénique ou en fonction de l'évolution de la connaissance sur le produit. C'est un élément de référence de la qualité attendue du produit lors des transferts et scale-up ou lors des études de comparabilité. Les caractéristiques mentionnées dans le document se doivent d'être justifiées pour répondre aux requis d'efficacité et de sûreté. A ce titre, les rationnels présents dans le QTPP doivent être clairement exprimés et les informations présentes méritent d'être croisées avec celles décrites dans la littérature sur les produits de la même famille. Son établissement et sa mise à jour requièrent la mise en commun des compétences et connaissances multidisciplinaires, scientifiques, médicales, techniques et réglementaires, ce qui en fait un outil de communication utile pour la bonne compréhension du produit en lien avec la cible thérapeutique revendiquée.

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