Nous suivre Industrie Pharma

La réglementation, source d'innovation

Aurélie Dureuil

Sujets relatifs :

,

5 CLASSES D'ÂGE POUR LES MÉDICAMENTS PÉDIATRIQUES

« Le guideline ICH-E11 définit la population concernée par les médicaments pédiatriques. Il s'agit de tous les enfants depuis leur naissance jusqu'à leur 18 ans exclus », indique Sylvie Benchetrit, évaluateur PIP de l'ANSM et membre du Comité pédiatrique de l'EMA. Et comme on ne soigne pas un nourrisson comme un adolescent, cinq classes d'âge sont distinguées : les bébés prématurés, les nouveaux-nés (de leur naissance à 27 jours), les nourrissons (de 28 jours à 23 mois), les enfants (de 2 à 11 ans) et les adolescents (de 12 à 16 ou 18 ans exclus selon les régions du monde).

La réglementation, source d'innovation

© © Leem

Cinq ans après l'entrée en vigueur du règlement pédiatrique au niveau européen, les industriels se mobilisent pour proposer des développements de médicaments à destination des enfants. Ils doivent tenir compte des spécificités de cette population tant en matière d'essais cliniques, que dans la formulation galénique et les systèmes de délivrance.

Quand on interroge les différents acteurs du médicament sur les formes pédiatriques, la phrase revient sans cesse : « Un enfant n'est pas un mini adulte ». Si cette affirmation pleine de bon sens peut sembler incongrue, elle révèle bien le changement qui s'opère dans l'industrie pharmaceutique depuis quelques années. Les laboratoires apportent de plus en plus d'attention sur le développement de médicaments destinés aux enfants. Cette catégorie de la population a longtemps été délaissée dans les développements pharmaceutiques. Bien que les laboratoires aient pour certains une politique de développement de formes pédiatriques, le nombre de médicaments pour l'adulte mis sur le marché est nettement supérieur à celui des présentations pour les enfants. « Un produit sur deux délivré aux enfants n'a pas l'autorisation correspondante », déplore Anne Carpentier, directeur des affaires pharmaceutiques au Leem.

« Aujourd'hui, beaucoup de personnes travaillent sur le sujet des médicaments pédiatriques. Il y a une volonté très nette de progresser », constate Anne Gayot, professeur de pharmacotechnie à la Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques de Lille et membre du groupe pédiatrie de l'Agence nationale de sécurité du médicament. Cette volonté de développer l'arsenal médical destiné aux enfants est poussée par la réglementation européenne de 2007. La réglementation pédiatrique de l'European medicines agency (EMA) impose désormais à tous les laboratoires développant de nouveaux médicaments de mener également des travaux pour la mise au point de formes pédiatriques couvrant toutes les tranches d'âge (voir encadré). « Avec ce règlement européen, tout développement d'un médicament chez l'adulte doit s'accompagner, une fois les essais cliniques de phase I terminés, de discussions avec les autorités européennes pour bâtir un plan d'investigation pédiatrique (PIP). Il a pour objectif de définir quelles études doivent être conduites chez l'enfant soit dans la même indication que l'adulte soit dans une indication spécifique à l'enfant », précise Danièle Girault, directeur exécutif Affaires cliniques de Novartis Pharma. Entre l'entrée en vigueur des PIP en 2007 et novembre 2012, près de 1 300 PIP ont été soumis à l'EMA, selon Sylvie Benchetrit, évaluateur PIP de l'ANSM et membre du Comité pédiatrique de l'EMA. Sur ce chiffre, près de 850 PIP ont été acceptés et environ 600 concernent des développements de nouveaux produits. Une cinquantaine de dérogations de développement sur toutes les classes d'âge en pédiatrie ont également été accordées, chaque année. Ces dérogations sont délivrées quand « le produit n'est pas utile en pédiatrie », indique Sylvie Benchetrit (ANSM). Les traitements du cancer de la prostate ou de la maladie d'Alzheimer concernent, par exemple, très peu les enfants. Une autre partie du règlement concerne les médicaments déjà sur le marché pour l'adulte et qui pourraient intervenir dans le traitement de besoins non couverts chez l'enfant (voir encadré). Anne Carpentier (Leem) souligne également « un énorme travail de revue afin d'améliorer le bon usage des anciens produits ». Elle indique que les articles 45 et 46 du règlement européen imposent aux laboratoires de fournir toutes les anciennes études réalisées avant ou après l'entrée en vigueur du règlement mais qui n'ont pas été prises en compte dans les AMM. « Il s'agit de données qui avaient été jugées insuffisantes pour accorder des indications chez l'enfant. Le médicament a donc été autorisé chez l'adulte uniquement. L'EMA a entrepris de rechercher des renseignements inexploités et qui pourraient être utiles aux prescripteurs. Au total, 18 000 études sur 2 200 médicaments ont été déposées. Elles concernent 140 substances actives et ont permis l'actualisation des résumé des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments correspondants », détaille Anne Carpentier (Leem). Le règlement de 2007 vise ainsi à faciliter l'accès pour les enfants aux innovations thérapeutiques mais aussi à mieux informer sur les médicaments existants.

Les essais cliniques pédiatriques en augmentation

Concernant les PIP, aujourd'hui, peu d'autorisations de mise sur le marché ont été délivrées, suite à cette réglementation. Néanmoins, les premiers effets de ce texte se font sentir au niveau de la recherche et du développement de nouveaux médicaments. Un signe de cet effort de R&D repose sur le nombre d'essais cliniques pédiatriques engagés ces dernières années. Sylvie Benchetrit cite les chiffres européens (base européenne EudraCT). Avec 360 études pédiatriques en 2011 et 351 en 2007, l'augmentation semble moins significative qu'en France. Néanmoins, ces chiffres sont à rapporter au nombre décroissant d'essais cliniques menés en Europe sur la période. On est passé de 4 730 essais cliniques en 2007 à 3 622 en 2012. Ainsi, la proportion d'essais consacrés aux médicaments pédiatriques a augmenté de 7,4 % à 9,9 % des études totales. En France, si 72 études en pédiatrie étaient recensées en 2008, elles étaient 106 en 2011, soit 12,2 % de l'ensemble des essais cliniques. Les promoteurs industriels ont également augmenté, passant de 49 % en 2007 à 78 % en 2011. Chez Novartis Pharma (France), une quinzaine d'essais cliniques en pédiatrie sont en cours. Pour certains, et dans de rares cas, le développement chez l'enfant peut être débuté de manière précoce, dans des pathologies bien ciblées où il existe un besoin médical non couvert dans une pathologie pédiatrique. De même, le développement pédiatrique ne fait pas toujours suite à un développement conduit chez l'adulte : « Dans la majorité des cas pour les vaccins, le développement pédiatrique est fait avant celui pour l'adulte. Quand il s'agit de répondre à des besoins non couverts pour l'enfant, on a tendance à mettre en place les essais dès les premiers résultats chez l'adulte », témoigne Danièle Girault. Le laboratoire compte ainsi deux produits en cancérologie « avec des mécanismes d'action très innovants » en phase II chez l'adulte et déjà en phase I chez l'enfant. La notion de besoin médical non couvert ou pas guide les discussions dans les laboratoires et avec les autorités de santé. Dans le domaine de l'hypertension artérielle, où des médicaments existent déjà pour les enfants, le développement en pédiatrie n'est souvent débuté qu'une fois le développement chez l'adulte bien avancé. Stallergenes affiche une stratégie différente pour ses médicaments dans l'immunothérapie allergénique, appelée également désensibilisation. « La maladie s'exprime à peu près de la même façon chez l'adulte et chez l'enfant à partir de 5 ans. Cependant, plus on commence tôt la désensibilisation chez un jeune enfant atopique, plus on diminue les risques d'installation de pathologies allergiques sévères et évolutives comme l'asthme », indique Olivier de Beaumont, vice-président des Affaires médicales de Stallergenes. Les traitements d'immunothérapie peuvent être prescrits aux enfants à partir de 5 ans, âge auquel « le système immunitaire est suffisamment mature et semblable à celui de l'adulte. Il a été confronté au même environnement, en termes d'exposition aux allergènes », ajoute Olivier de Beaumont. Le laboratoire a donc adopté une stratégie de développement clinique parallèle entre l'adulte et l'enfant. « En général, nous attendons les premiers résultats de recherche de dose efficace grâce aux essais de phase II chez l'adulte pour lancer des essais de phase III chez l'adulte et chez l'enfant. D'ailleurs, l'agence européenne des médicaments demande aux laboratoires de proposer pour validation, un plan de développement clinique chez l'enfant », souligne Olivier de Beaumont.

Pour mener les essais cliniques pédiatriques, la réglementation est la même que pour les adultes. Les laboratoires doivent par ailleurs mener les études en fonction des tranches d'âges. Cependant, les promoteurs doivent adapter leur protocole. « De nombreuses spécificités sont prises en compte pour mener des essais en pédiatrie. D'abord, le consentement écrit des deux parents est requis pour inclure un enfant dans un essai. Le nombre de patients que l'on peut recruter par centre est plus restreint, ce qui implique la participation de plus de centres. Au cours de l'essai, nous essayons de limiter le nombre de prélèvements, le volume des prélèvements sanguins et ce, afin de limiter les contraintes pour le patient, de même que l'on essaie de limiter la fréquence des visites », témoigne Danièle Girault (Novartis Pharma). Elle précise par ailleurs que des raisons éthiques interviennent dans le choix de conduire un essai versus placebo. « En règle générale, il vaut mieux un essai contre placebo. Dans le cas des essais pédiatriques, nous limitons ce type de protocole aux traitements où il n'existe pas de médicament disponible ». Du fait de la nécessité de limiter le nombre de prélèvements sanguins, les études de pharmacocinétique s'avèrent plus difficiles à réaliser, selon le directeur exécutif Affaires cliniques de Novartis Pharma. Elles permettent de définir la dose optimale à administrer en fonction des tranches d'âges. La dose pédiatrique n'est pas une extrapolation de celle de l'adulte. Comme en témoigne Jean-Pierre Collaveri, directeur Projets stratégiques et support développement pharmaceutique Affaires industrielles de Sanofi : « Il y a, pour beaucoup de molécules, des évolutions du métabolisme en fonction de l'âge. Les formulations doivent être adaptées avec des crescendo de la dose administrée par kilo ». L'objectif étant d'adapter les posologies avec une grande finesse. Il cite notamment l'exemple de l'isoniazide, un traitement anti-tuberculeux. « La posologie pour un adolescent est la même que pour un adulte. Pour les enfants, il faut multiplier la dose par deux et ce même traitement est interdit pour le nourrisson, qui serait mis en danger en cas de délivrance ». Ces études de formulation visent également à définir la forme pharmaceutique la mieux adaptée pour la délivrance du médicament, en tenant compte des capacités des enfants. Si chez l'adulte, la forme retenue est un comprimé, il semble difficile de dispenser la même forme à un nourrisson.

L'essor des comprimés orodispersibles

Chez Sanofi, les évaluations pharmacocinétiques pour les produits pédiatriques sont menées également chez l'adulte. « Pour l'enfant, on change souvent de forme pharmaceutique. Du comprimé, on passe par exemple à une forme en solution. Cela modifie la pharmacocinétique. Nous faisons des études de ces formes spécifiques chez l'adulte sain pour voir les différences pharmacocinétiques entre les formes adulte et pédiatrique », détaille Jean-Pierre Collaveri. L'ANSM tente de privilégier les formes faciles à avaler et manipulables pour les enfants. « En dessous de 6 ans, nous essayons de pousser les formes liquides pour éviter les fausses routes », détaille Sylvie Benchetrit. Outre les sirops et les formes injectables, pour les vaccins notamment, les laboratoires travaillent actuellement sur de nouvelles formes pharmaceutiques adaptées aux enfants. Les comprimés orodispersibles, qui se désagrègent en moins de trois minutes, semblent émerger depuis quelques années. Chez Novartis Pharma, Danièle Girault cite l'exemple d'un traitement du paludisme pour lequel une forme pédiatrique orodispersible va être soumise à enregistrement au cours de l'année 2013. Du côté des formes solides, la question « peut-on donner des tout petits comprimés à de jeunes enfants » est posée, comme le souligne Anne Gayot. « Actuellement, les premières études démontrent que s'ils sont bien administrés, c'est possible. Néanmoins, cela pose des problèmes de production pour les industriels », détaille-t-elle.

Une fois la forme galénique choisie, la composition de la formule doit être définie. De nombreuses questions se posent. A commencer par le choix des excipients. « Il existe des excipients que les nouveaux-nés ne tolèrent pas en raison de l'immaturité de l'organisme. La population pédiatrique est hétérogène (0 à 18 ans). Les excipients administrés chez l'adulte peuvent-ils tous être délivrés à la totalité de la population pédiatrique ? », interroge Anne Gayot. Sylvie Benchetrit de l'ANSM cite des travaux en cours au niveau européen pour éviter que les nourrissons soient exposés à des solutions alcooliques dans certains traitements. Le laboratoire Sanofi travaille également sur les parabens, une famille de composés qui a focalisé l'attention publique. Le groupe a effectué une évaluation complète de ses produits (pédiatriques et autres). « Nous avons d'autre part décidé une reformulation de tous les produits qui contiennent du butylparaben. De plus, pour les nouveaux médicaments, nous éviterons systématiquement les parabens sauf si il n'y a pas d'alternative », indique Jean-Pierre Collaveri. Afin de réduire voire supprimer les conservateurs, le groupe travaille également sur l'unidose. « Nous avons un produit nutraceutique pour gérer les diarrhées des nourrissons au Vietnam avec une technologie Tetrapak en unidose. Nous sommes aux aguets de ces nouvelles technologies qui conviennent pour le moment pour l'Europe, du fait du coût qu'elles impliquent », souligne Camille de Lataillade, responsable des projets pédiatriques (région Intercontinentale) de Sanofi.

Parmi les excipients, le choix de l'arôme est également primordial pour les médicaments pédiatriques. « Chez l'enfant, l'arôme est important pour s'assurer de l'observance », note Camille de Lataillade (Sanofi). Un constat fait également par Danièle Girault de Novartis Pharma : « Pour un sirop, il faut une posologie facile à respecter et un goût acceptable par l'enfant ». Il n'est pourtant pas toujours possible de masquer la sensation de goût du principe actif. « Nos médicaments sont délivrés principalement sous formes de gouttes qui doivent être gardées sous la langue pendant environ deux minutes. Ce sont les mêmes pour les adultes et les enfants. Les patients ont parfois la sensation d'un goût un peu salé. Les extraits allergéniques sont très sensibles et il est parfois nécessaire d'ajouter certains excipients pour assurer une bonne stabilité dans le temps. Il est important que le statut de médicament soit bien intégré par l'enfant et ses parents. Ce traitement de désensibilisation s'inscrit dans le cadre d'un véritable projet thérapeutique qui doit être suffisamment expliqué et compris par les parents et l'enfant pour que le traitement soit bien suivi », détaille Olivier de Beaumont (Stallergenes). Néanmoins, un grand nombre de médicaments pour enfants contiennent des arômes acceptés par les enfants : banane, fraise, etc. « Le goût de l'enfant n'est pas celui des adultes. Et il diffère selon les régions. En Europe, on privilégie les agrumes. En Afrique, ce sont les fruits rouges et en Asie, la mangue », indique Jean-Pierre Collaveri (Sanofi). Si le médicament ne doit pas être un bonbon, il faut néanmoins que l'enfant suive son traitement. Et la situation en matière d'arôme évolue. « Il y a 20 ans, le propos était ferme. Aujourd'hui, on peut admettre de le mélanger à la nourriture. On va de plus en plus vers des arômes qui font plus que masquer un mauvais goût », constate Anne Gayot. Pour les évaluations des nouveaux médicaments, l'ANSM regarde ainsi « la pertinence de la voie d'administration, le volume d'administration, la palatabilité, etc. », indique Sylvie Benchetrit. La palatabilité est une notion qui « concerne l'odeur, la saveur, la texture et la taille de la forme à administrer », définit Anne Gayot.

Enfin, arrive la question du système de conditionnement ou de délivrance. Les laboratoires s'adressent alors aux parents afin que « l'enfant reçoive toute la dose mais rien que la dose », précise Danièle Girault (Novartis Pharma). Pour les sirops notamment, les pipettes ou cuillères doivent permettre d'éviter tout risque d'erreur de dose. « Il y a 1 ou 2 ans, la FDA aux États-Unis a demandé que les pipettes soient graduées en fonction du poids de l'enfant (en kg) plutôt qu'en fonction de la dose à délivrer (en mL). Chose que nous faisions depuis de nombreuses années. Cela permet aux parents de ne pas se tromper dans les doses. Cela exige également que la pipette porte le nom du médicament pour éviter qu'elle ne serve à plusieurs médicaments avec le risque d'interactions que cela comporte », précise Camille de Lataillade (Sanofi). Les formes pédiatriques bénéficient ainsi d'innovations en matière de systèmes de délivrance. Anne Gayot cite l'exemple d'un traitement de la douleur avec une pompe nasale pour administrer de très faibles doses. Novartis Pharma a commercialisé en 2012 le Tobi Podhaler pour l'inhalation de gélules dans le traitement de surinfections chez les patients atteints de mucoviscidose. « Le traitement existait déjà avec un système de délivrance très complexe et lourd d'utilisation. Ce nouveau système vise à améliorer la compliance pour que la maladie ne soit plus au premier plan de leur préoccupation », détaille Danièle Girault. Cinq ans après la publication de la réglementation européenne, les choses semblent évoluer sur les médicaments pédiatriques. Danièle Girault constate « un vent européen, plus que purement français. Les associations de patients plaident beaucoup au niveau français et européen pour un meilleur accès à des traitements approuvés en pédiatrie et pour plus de sécurité ». Les enfants devraient ainsi bénéficier d'innovations tant dans l'accès aux nouvelles molécules que dans les systèmes de délivrance et les formes galéniques. Reste à attendre les premières AMM.

%%HORSTEXTE:0%%

DES AUTORISATIONS PUMA POUR LES BESOINS THÉRAPEUTIQUES NON COUVERTS

L' European medicines agency (EMA) a recensé 17 aires thérapeutiques avec des molécules mises sur le marché pour l'adulte et qui correspondent à des besoins thérapeutiques non couverts chez l'enfant. Les laboratoires sont appelés à plancher en priorité sur ces molécules. Elles font l'objet d'autorisations Puma (paediatric-use marketing autorisation). « Elles sont délivrées pour des médicaments existants pour lesquels soit le laboratoire développe une formulation et un dosage adaptés aux enfants, soit apporte des données d'efficacités et de tolérance à la fois chez les nouveaux-nés et chez les nourrissons en cancérologie ou en épilepsie. Pour l'usage pédiatrique, cela permet de faire profiter de la notoriété de ce produit et de compléter les connaissances nécessaires en pédiatrie du produit. Et le laboratoire bénéficie de droits étendus pour son médicament existant dans ce cadre précis avec une nouvelle période d'exclusivité de 10 ans, voire de 12 ans pour les médicaments orphelins », détaille Sylvie Benchetrit (ANSM). Elle souligne néanmoins qu'un seul Puma est commercialisé actuellement. « Un des problèmes reportés réside dans le prix. Nous agissons en amont pour l'AMM mais les firmes demandent que les prix de ces innovations considérées comme mineures puissent suivre. Le Puma fait partie des questions abordées par la Commission européenne pour le suivi de la réglementation et est discuté par le Comité pédiatrique de l'EMA », ajoute la membre du Comité pédiatrique de l'EMA.


Bienvenue !

Vous êtes inscrit à la news Industrie Pharma

Nous vous recommandons

Ingénierie : Une activité en légère reprise

Ingénierie : Une activité en légère reprise

Les professionnels de l'ingénierie pharmaceutique s'arrachent un faible nombre de nouveaux projets sur le territoire français. Reste toutefois des opportunités dans l'amélioration opérationnelle des installations existantes et dans[…]

01/10/2013 | EnquêteIngénierie
Industriels et autorités mobilisés

Industriels et autorités mobilisés

Montée en échelle : Un cœur de métier pour la chimie fine

Montée en échelle : Un cœur de métier pour la chimie fine

Sécuriser chaque étape du process

Sécuriser chaque étape du process

Plus d'articles