Nous suivre Industrie Pharma

La réglementation et les nouvelles technologies sources de progrès

La réglementation et les nouvelles technologies sources de progrès

ENDRESS+HAUSER S'EST ASSOCIÉ À KOEHLER BOSSHARDT SAS ET PLASTEUROP POUR PROPOSER UNE OFFRE COMPLÈTE AU-DELÀ DU MONITORING.

© © Endress+Hauser

La surveillance des salles propres met en jeu plusieurs paramètres critiques. Loin d'être statique, le sujet évolue au fil des évolutions réglementaires et de l'arrivée de nouvelles technologies. L'objectif étant une meilleure connaissance possible de l'environnement au plus près de la zone de production.

Il n'y a pas de production pharmaceutique possible et conforme aux GMP sans un environnement de production parfaitement maîtrisé. De ce fait, la production est toujours conduite en salles propres (ZAC), dont l'atmosphère est rigoureusement contrôlée, selon les exigences de la réglementation. La maîtrise de l'environnement passe, entre autres, par le suivi de paramètres critiques : pression différentielle (car les salles sont en général placées en surpression), température, humidité ; contamination particulaire (comptages particulaires) ; biocontamination (numérations microbiennes sur prélèvements d'air, boîtes de sédimentation ou prélèvements sur surface). Ces contrôles sont complétés par des tests sur le système de traitement d'air (intégrité des filtres, diffusion de l'air, taux de brassage... ).

La classe attendue des salles (A, B, C ou D en fonction du niveau maximal d'empoussièrement requis) est démontrée de façon discontinue, à la mise en service de la zone, puis confirmée périodiquement, selon une fréquence pré-établie. Parallèlement, la réglementation impose un contrôle continu, ou monitoring, qui offre l'avantage de connaître en temps réel l'atmosphère au plus près du produit, lors des opérations de production, et de détecter rapidement une dérive. Pour faciliter le contrôle de l'environnement de ces salles propres, des normes ont été élaborées au fil des années. On peut citer historiquement les normes américaines de classification de la série FS 209 ou les normes françaises NFX 44 102 (toutes abrogées). Puis, se sont imposées les normes NF EN ISO de la série 14 644, les parties 1 et 2 traitant de la classification et du monitoring des salles.

Depuis 2003, l'annexe 1 des GMP européennes requiert un monitoring particulaire. Une confusion entre les deux activités pouvait encore persister, et la révision de 2008 a précisé les attendus. « La révision de l'annexe 1 a clairement précisé la différence entre la classification et le monitoring, notamment au niveau du comptage particulaire », explique Lionel Pelletier, consultant pour la société Aktehom. « La méthode à suivre pour les contrôles liés à la classification est imposée par la réglementation, en fonction de la classe attendue, notamment le nombre minimum de points de prélèvement et le volume à prélever. Pour le monitoring, c'est à l'utilisateur de définir les emplacements, les volumes ou la fréquence, sur la base d'une analyse de risque ».

Compte tenu de l'inertie liée à la modification des procédés dans le secteur pharmaceutique, cette problématique reste d'actualité. Nombreux sont les exploitants qui ont néanmoins migré vers un monitoring environnemental en continu, avec un stockage automatisé de toutes les données générées. Parmi les fournisseurs de l'industrie pharmaceutique qui sont en mesure de mettre en place des installations de surveillance, on trouve des fournisseurs de capteurs qui ont souhaité aller plus loin dans leur prestation. Spécialiste de la mesure d'humidité, le groupe finlandais Vaisala a opté pour le rachat de la société Veriteq en 2010. Grâce à ses 20 années d'expérience dans le monitoring, le groupe a été en mesure d'élaborer une prestation complète autour du monitoring environnemental. « Nous proposons un système de suivi complet avec des sondes de mesure, des enregistreurs ou dataloggers qui réalisent une première sauvegarde, tandis qu'une deuxième sauvegarde est réalisée sur le logiciel de monitoring. Le pilotage peut s'effectuer d'une salle de contrôle extérieure à la salle propre avec une communication sans fil ou filaire, via Ethernet », souligne Regis François, en charge des marchés Sciences de la vie en France. L'accès au système informatique est sécurisé via login et mot de passe et les signatures électroniques des documents sont effectuées conformément aux exigences du 21 CFR Part 11 et de l'annexe 11 des GMP européennes. Ce système de surveillance est bien entendu en mesure de générer des alarmes en cas de dépassements de seuils (vers le haut ou le bas). Vaisala a lancé en début d'année une application Smartphone en avance sur ses concurrents qui permet de visualiser courbes et valeurs et acquitter les alarmes à distance. Le constructeur Endress + Hauser, spécialisé dans la mesure de la température, a également déployé une offre en intégrant les technologies de mesure d'autres constructeurs, qu'il ne possède pas, via un enregistreur de sa conception. Mais Michaël Richardot, chef de marché Sciences de la vie, explique que sa société essaie de se positionner sur une offre encore plus globale. « La tendance que nous observons au niveau de la salle propre est que le client souhaite avoir un lot complet, incluant la conception, la réalisation et le monitoring de la salle propre », ajoute-t-il. C'est ainsi que le constructeur suisse s'est associé à Koehler Bosshardt SAS qui est concepteur, réalisateur et au constructeur de cloison Plasteurop. Le positionnement de tous les points de mesure et la représentativité de la mesure est une fonctionnalité que Vaisala peut aussi assurer grâce à un logiciel de cartographie. Vaisala comme Endress+Hauser proposent également des contrats de réétalonnage de capteurs, en général effectués annuellement, ainsi que des contrats de maintenance sur site.

Outre le fait d'étoffer le dossier de lot, l'un des grands intérêts de ce contrôle en continu est notamment de générer des données très précieuses. « Beaucoup d'acteurs n'utilisent pas ces données à leur juste valeur. Pourtant, des logiciels de traitement de données existent et sont abordables, mais ce qui prend du temps, c'est le paramétrage », observe John Hargreaves, consultant (JHAC). Lionel Pelletier confirme que « ces données sont mal exploitées sur les analyses de tendances. L'analyse des évolutions des valeurs, de la fréquence et de la récurrence des alarmes pourrait, par exemple, permettre d'affiner et d'optimiser le programme de monitoring, année après année ». En cause, le manque de ressources, mais Lionel Pelletier observe que dans la pharmacie : « le reflexe de remettre en cause les pratiques n'est pas toujours là ». Pour ce qui est des constructeurs de capteurs, ils estiment que les données fournies par le monitoring constituent de véritables mines d'or pour les constructeurs. Reste encore à les interpréter correctement pour être en mesure de faire de la maintenance prédictive.

Si ce monitoring environnemental du tryptique pression, température, humidité est réalisé en routine, la problématique reste plus complexe pour le contrôle particulaire et microbiologique. Pour ce qui est du comptage particulaire, les technologies de mesure en continu existent et sont désormais abordables. Mais d'une part toutes les entreprises ne s'en sont pas encore équipées, si l'on en croit les conclusions de l'Afssaps qui a réalisé une enquête sur les pratiques de surveillance à l'occasion de l'évolution des BPF en 2010. John Hargreaves souligne par ailleurs que le comptage particulaire reste un domaine où il est très difficile de réconcilier des données obtenues en phase de qualifications de classes et pendant le comptage en continu. Et ce principalement pour des raisons d'échantillonnage. « Dans une zone de classe A, le volume à prélever par échantillon à chaque point de mesure est 1 m3 pendant les phases de qualifications. Un tel volume ne sera pas normalement prélevé pour une surveillance en continu car il risquerait de perturber les écoulements en zone de production », explique-t-il. Le volume de référence pour les prélèvements de surveillance sera souvent bien inférieur. Malgré tout, certains industriels qui ne parviennent toujours pas à réconcilier toutes leurs données s'interrogent : faut-il se référer aux données fournies pendant la qualification ou la surveillance en continu ? « La qualification conservera son importance à la mise en service de l'installation, comme point de référence de ses performances, et pour la détermination des paramètres critiques et des points de mesure, car elle sert à vérifier que tous les éléments qui entourent les équipements de process sont stables et neutres. La surveillance doit apporter une connaissance réelle de l'environnement de production au plus près du produit pendant son élaboration : il s'agit d'un contrôle de process, et non plus de l'installation en soi », estime John Hargreaves. « La révision des GMP marque une évolution dans la reconnaissance de la valeur des données de la surveillance en continu pour soutenir la libération des lots », conclut le consultant. Enfin, pour ce qui est du contrôle microbiologique, il est clair que le monitoring en continu n'existe pas. « On fait du contrôle ponctuel selon un plan d'échantillonage défini et documenté ou encore des contrôles séquentiels à intervalles réguliers plus que du continu, du fait du manque de méthode compatible avec la demande de contrôle continu pendant tout un batch de 8 heures », explique Quitterie Brossard Desjonquères, Marketing Manager chez Bertin Technologies. La limite vient de la méthode d'impaction : « la méthode de référence pour le contrôle microbiologique prévoit de prélever un volume d'air de 1 m3 à un débit de 100 l/min. Cet échantillon est impacté sur une gélose qui doit ensuite incuber pendant plusieurs jours pour pouvoir effectuer un comptage des colonies cultivables, exprimé en UFC/m3 ». L'inconvénient principal de cette méthode est que si une contamination survient dans la salle, cela va prendra plusieurs jours avant que l'on s'en aperçoive et que l'on puisse mettre en œuvre des mesures correctives. De plus, cette méthode basée sur la cultivabilité des microorganismes ne permet pas la détection de certains contaminants tels que la flore non cultivable, les virus, les pollens... qui représentent malgré tout un risque pour les produits.

Cap sur la microbiologie rapide

 

C'est ainsi que Bertin Technologies a développé une technologie « rapide » basée sur une méthode d'impaction en milieu liquide et qui utilise le biocollecteur Coriolis Œ. « L'échantillon liquide qui est recueilli est compatible avec les méthodes rapides de microbiologie telles que l'observation au microscope, l'analyse PCR, la bioluminescence... méthodes alternatives déjà validées sur certains process en industrie pharmaceutique», explique Q. Brossard Desjonquères. Reste que la méthode qui apporte des réponses en seulement quelques heures est loin d'être validée pour l'analyse de l'air, malgré de nombreuses discussions pour tenter de faire évoluer les textes. « Notre méthode est pour l'instant utilisée en complément de la méthode de référence, notamment lorsqu'il faut faire des investigations sur une contamination et ainsi accroître la réactivité dans la mise en œuvre des actions correctives », ajoute-t-elle. Le marché du monitoring des salles propres est aujourd'hui disputé par un grand nombre d'acteurs, bureaux d'études, acteurs de la mesure, installateurs de salles propres... Il présente toutefois l'avantage d'être en pleine expansion. Car des salles propres, il s'en construit partout dans de nombreuses industries. Si l'industrie pharmaceutique et les sociétés de biotech restent les premiers clients, des relais de croissance s'ouvrent dans la chimie fine, l'agroalimentaire, l'automobile... Quant à la réglementation pharmaceutique, elle peut toujours évoluer, revitalisant sans cesse l'offre des constructeurs qui n'ont ainsi pas le temps de s'endormir sur leurs lauriers.

Bienvenue !

Vous êtes inscrit à la news Industrie Pharma

Nous vous recommandons

Transformation digitale : Des solutions qui s'imposent

Transformation digitale : Des solutions qui s'imposent

Avec le confinement et le développement du travail à distance, la transformation numérique de l'industrie n'a jamais paru aussi pertinente. Et si la crise liée au Covid-19 accélérait[…]

La pharma se dévoile en chiffres clés

La pharma se dévoile en chiffres clés

Données : « Prioriser le retour sur investissement »

Données : « Prioriser le retour sur investissement »

La crise bouscule les habitudes

La crise bouscule les habitudes

Plus d'articles