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La mémoire a du flair

Aurélie Dureuil

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La mémoire a du flair

Cellules souches dans l'hippocampe.

© © Équipe de Michel Vignes

Des équipes du CNRS ont transplanté des cellules souches olfactives humaines dans le liquide céphalo-rachidien de souris rendues amnésiques. Quelques semaines plus tard, les souris greffées avait retrouvé la mémoire, au moins partiellement.

Qui n'a jamais vu ressurgir un souvenir en respirant une odeur. La fameuse Madeleine de Proust pourrait trouver des applications médicales. Quatre équipes de recherche basées à Marseille et Montpellier ont analysé les effets d'une greffe de cellules souches olfactives humaines sur des souris rendues amnésiques. Après cinq semaines, elles avaient retrouvé au moins partiellement la mémoire. En effet, les chercheurs ont commencé par induire la mort sélective des neurones dans l'hippocampe de souris, « une des régions spécialisées dans les processus mnésiques », afin de reproduire « les effets délétères sur la mémoire consécutifs à un traumatisme crânien », selon les chercheurs. Quatre semaines plus tard, les souris ont été soumises à différents tests. Ensuite, certaines souris ont bénéficié d'une greffe de cellules souches adultes en provenance d'une muqueuse olfactive humaine et marquées par une protéine fluorescente. Les chercheurs ont alors attendu cinq semaines avant de soumettre les souris aux mêmes tests qu'avant la greffe. « Il s'agit de deux tests comportementaux et d'une étude des tissus », confie François Féron, chercheur CNRS au laboratoire de Neurobiologie des interactions cellulaires et Neurophysiopathologie de l'université Aix Marseille. Au cours du premier, les souris ont été placées dans une piscine circulaire dont elles ne pouvaient pas sortir mais dans laquelle était installée une plateforme. Une souris normale met plus d'une minute pour trouver la plateforme le 1er jour, puis chaque jour elle apprend pour ne mettre plus que 15 à 20 secondes le 5e jour. La souris amnésique met toujours 40 à 50 secondes. Nos souris greffées ont trouvé la plateforme en 15 à 20 secondes au bout de 5 jours. Le deuxième test reposait sur une association d'odeur dans un labyrinthe, mis au point par François Roman et son équipe. Les chercheurs ont associé une odeur de banane à une récompense et l'odeur de citron à un bruit. Au 1er jour, toutes les souris choisissaient l'odeur de banane une fois sur deux. Pour les souris amnésiques, ce taux est resté le même au fur et à mesure de l'expérience. Les souris normales se dirigeaient vers l'odeur de banane dans 80 % des cas au bout de 5 jours tandis que les souris greffées affichaient 75 % de bonnes réponses. « Elles ont donc été capables de réapprendre et mémoriser la place de la plate forme mais aussi de mémoriser une association d'odeur avec une récompense », analyse François Féron. L'étude sur les tissus a révélé une intégration des cellules souches olfactives. « L'équipe de Montpellier, dirigée par Michel Vignes et spécialisée dans l'électrophysiologie, a constaté, pour les souris greffées, un rétablissement au moins partiel de la transmission de l'influx électrique dans l'hippocampe, notamment la potentialisation à long terme. La fluorescence des cellules souches a permis de voir que nos cellules avaient migré dans la zone de lésion et s'étaient transformées en neurones », indique le chercheur.

Ces données permettent aux équipes du CNRS de poursuivre leur développement pour une greffe de moins en moins invasive. « Les premières greffes ont été réalisées soit directement dans la zone lésée soit dans le liquide céphalo-rachidien dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière. Nous travaillons maintenant sur une greffe intraveineuse », confie François Féron. Des cellules souches olfactives pourraient être introduites directement dans le sang pour rendre la mémoire à des personnes ayant subi un traumatisme crânien par exemple. Les chercheurs travaillent actuellement avec l'Assistance publique des hôpitaux de Marseille (APHM), et notamment Arnaud Devèze, chirurgien ORL, à la mise en place d'un essai clinique sur l'amnésie post-traumatique. Et les recherches ne se cantonnent pas à ce type de lésions.

Ces résultats ouvrent en effet des perspectives de développements cliniques et s'inscrivent dans des recherches plus larges sur les cellules olfactives. « Aujourd'hui, de nombreuses études sont menées sur les cellules olfactives. Il est connu depuis les années 60 que le système olfactif dans le nez se régénère en permanence, contrairement au cerveau qui est assez limité pour se réparer. Nous partons du postulat que si on trouve comment cela fonctionne dans le nez, on pourra peut-être réparer le cerveau », confie François Féron. Il cite ainsi des travaux dans le cadre de la paraplégie. « Dans le laboratoire australien auquel j'appartenais, nous avons mené en 2003 une étude clinique qui a duré cinq ans, avec trois patients paraplégiques auxquels nous avons greffé leurs propres cellules souches olfactives. Un patient a bénéficié d'une amélioration de sa sensibilité sur plusieurs centimètres. Une phase II est maintenant envisagée. D'autres équipes ont travaillé sur la moelle épinière et sur l'audition qui pourrait être récupérée grâce à des cellules souches olfactives », détaille le chercheur. Et les recherches ne se limitent pas aux pathologies liées à un traumatisme. « Nous avons obtenu un financement ANR de 3 ans pour réaliser le même type de travail avec des souris qui miment la maladie d'Alzheimer. Il ne s'agit pas seulement de lésions qui impliquent des pertes de neurones et des troubles cognitifs. Il faut prendre en compte également le contexte pathologique. La première étape va être de s'assurer que les cellules greffées survivent dans ce contexte pathologique », note François Féron. Les recherches se poursuivent ainsi à partir des cellules souches nasales. Marcel Proust en évoquant la « petite madeleine » n'imaginait sûrement pas de telles implications pour la mémoire...

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