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La chromatographie en continu poursuit sa percée

Proposée depuis quelques années, la chromatographie en continu séduit les acteurs de la bioproduction qui l'utilisent de plus en plus pour les productions de laboratoire et de pilote industriel.

Améliorer l'utilisation des colonnes de chromatographie pour réduire les coûts et le dimensionnement des équipements. L'idée semble petit à petit séduire les acteurs du secteur des biomédicaments. « Nous avons développé la technologie de la chromatographie en continu pour la biopharmacie dans les années 2006-2007. Aujourd'hui, nous avons lancé le concept et contacté les plus grandes sociétés biopharmaceutiques », témoigne Ludovic Chauchat, directeur Business development pour le marché Bioprocédés de Novasep. Il constate ainsi « une assimilation de la technologie » avec « de nombreux essais de démonstration chez nos clients ». S'il n'est pas question de bouleverser les procédés existants, les fabricants s'accordent sur les bénéfices apportés par la mise en oeuvre de la technologie BioSC basée sur le système SMB (simulated moving bed). « Cela permet d'utiliser la plus grande partie des sites actifs des colonnes. En production batch, environ 30 % de la capacité de la colonne sont utilisés tandis qu'en continu, on atteint au moins 70 % », détaille Laurent Rodriguez, responsable de compte Global de GE Healthcare France. Selon lui, l'objectif n'est pas d'améliorer les rendements mais de « travailler sur des colonnes plus petites avec un besoin de volume de résine moindre, en appliquant sur ces colonnes un nombre élevé de cycles ». Ludovic Chauchat de Novasep le rappelle : « En biochromatographie, les deux paramètres les plus regardés sont les consommations de résines et de solutions tampons. Ce sont les deux indicateurs qui permettent d'apprécier la performance. Avec la biochromatographie en continu, nous réalisons des économies sur ces deux paramètres. Nous avons pu diminuer la consommation d'un facteur entre deux et quatre par rapport au procédé batch ». Un bénéfice important car la résine reste un gros centre de coût dans les opérations de chromatographie.

 

Optimiser les résines

 

Elle fait ainsi l'objet de travaux d'optimisation. « Le choix de la résine dépend de la taille des molécules, du procédé de production et de la stratégie de purification. Il peut y avoir deux, trois voire cinq étapes de chromatographie avec des résines différentes. L'objectif est d'avoir des résines de plus en plus capacitives avec des débits les plus hauts possible, afin de réduire les temps de process », indique Laurent Rodriguez. Les développements visent à proposer des résines qui permettent de fixer le plus possible de produit tout en affichant des débits de plus en plus rapides, afin d' « augmenter la productivité de l'installation », selon le Global account manager de GE Healthcare France. Ces résines optimisées couplées avec de la chromatographie en continu permettent ainsi de réduire la taille des installations. « Aujourd'hui, la purification doit se faire en moins de 24 heures. Les industriels sont obligés d'utiliser de très grosses colonnes de chromatographie pour les procédés batch. La technologie en continu permet de réduire considérablement les volumes de tampons, les quantités de résines extrêmement coûteuses avec un système de taille plus réduite afin de réaliser la même opération de purification », témoigne Jean Bléhaut, directeur Innovation de Novasep.

Si la technologie semble très prometteuse, certains freins retardent son utilisation pour les productions de biomédicaments commercialisés. Les essais portent sur les productions de laboratoires et de lots cliniques. « Aujourd'hui, la chromatographie en continu est utilisée essentiellement avec des systèmes de laboratoire et vraisemblablement dans les laboratoires de développement de procédé. La tendance est d'essayer d'adapter cette technologie pour un usage en production », souligne Laurent Rodriguez (GE Healthcare). Il pointe ainsi des sujets de discussions actuels, notamment en matière d'assurance qualité. « Le suivi des caractéristiques du produit quand on travaille en environnement GMP est un point clé. Il faut prouver que le produit répond bien à tous les pré-requis. En effet, avec la chromatographie en continu, un batch va être produit à partir d'un grand nombre de cycles sur les mêmes colonnes ». Jean Bléhaut de Novasep constate également « des craintes d'ordre réglementaire chez nos clients qui représentent une barrière pour l'entrée sur le marché ». Il souligne néanmoins : « Nous réussissons à réduire cette crainte avec l'expérience de Novasep. Nous avons introduit la chromatographie en continu il y a 15 ans pour la production industrielle de petites molécules de principes actifs. Nous avons la crédibilité d'un partenaire qui sait assister ses clients pour monter les dossiers d'enregistrement ».

Pour accéder au marché, les fabricants se tournent vers les molécules en développement. « Nous avons une offre de skid pour travailler sur des petites quantités de laboratoire et également à l'échelle de la production sur des colonnes plus importantes », indique Laurent Rodriguez (GE Healthcare). Pour l'heure, les essais portent sur les phases précédant la commercialisation. « Pour les produits déjà commercialisés, les sociétés n'ont pas envie de prendre des risques alors que les dossiers sont déjà déposés », indique Jean Bléhaut (Novasep). Le groupe cible donc les molécules en développement. « Pour les essais cliniques, les industriels ont souvent besoin d'un lot, puis ils vont monter en échelle. Pour cela, ils utilisent de grosses colonnes de chromatographie et ne réutilisent pas la résine avant la fin des essais. Avec notre technologie, ils peuvent utiliser beaucoup moins de résine et beaucoup mieux », ajoute-t-il. Ce positionnement au niveau des essais cliniques permet en outre de faire la démonstration de l'intérêt de la technologie, et dans le même temps, de confirmer la qualité des produits obtenus qui, s'ils passent les phases cliniques, pourront accéder au marché en utilisant la biochromatographie en continu. « Petit à petit, l'oiseau fait son nid », constate Ludovic Chauchat qui anticipe les premiers lots commerciaux avec la biochromatographie en continu dans « les années à venir voire cette année », « peut-être encore plus vite dans les biosimilaires ».

VERS UNE BIOPRODUCTION EN CONTINU...

Si la chromatographie en continu poursuit son implantation dans les bioprocédés, certains industriels veulent déjà aller plus loin. « Une des tendances actuelles consiste à développer des bioprocédés en continu, de la culture cellulaire à la chromatographie », indique Laurent Rodriguez, responsable de compte Global de GE Healthcare France. Une tendance que confirme Ludovic Chauchat, directeur Business development pour le marché Bioprocédés de Novasep : « Nous participons avec des industriels de la biopharmacie à la mise en place de procédés intégrés en continu. Dans les rêves les plus fous, on irait de la culture cellulaire à la mise en flacon en continu ». Avant d'en arriver là, des difficultés sont encore à lever. « En « tout » continu (culture cellulaire et purification), les cycles de production peuvent être de l'ordre d'une centaine de jours. Il est donc fondamental de se prémunir contre toute contamination », détaille Ludovic Chauchat. Il se montre confiant : « La culture cellulaire en continu existe, la biochromatographie aussi. Il reste à réaliser un couplage habile des deux ».

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